从免疫激活到免疫逃逸：癌细胞操控树突状细胞成熟的“诡计”

摘要：树突状细胞（Dendritic cell、DC）是唯一能激活初始 T 细胞的抗原呈递细胞，通过摄取肿瘤抗原、迁移至淋巴结并呈递至 T 细胞，启动抗肿瘤免疫应答。其成熟状态直接决定免疫反应方向：成熟 DC 高表达 MHC 分子与共刺激分子（如 CD80/86），

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树突状细胞（Dendritic cell、DC）是唯一能激活初始 T 细胞的抗原呈递细胞，通过摄取肿瘤抗原、迁移至淋巴结并呈递至 T 细胞，启动抗肿瘤免疫应答。其成熟状态直接决定免疫反应方向：成熟 DC 高表达 MHC 分子与共刺激分子（如 CD80/86），诱导效应 T 细胞活化；未成熟 DC 则倾向于诱导调节性 T 细胞（Treg），促进免疫耐受。癌细胞通过干扰DC成熟过程逃避免疫监视，而恢复DC功能是新型免疫治疗的关键策略。这篇发表在Nature Reviews Cancer的综述强调在非炎症环境（如癌症）中DC成熟的特殊性。以下从 DC在癌症中的多样性、成熟机制的多维度解析、肿瘤的调控策略、治疗靶点探索及未来研究方向展开详细解读。

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DC在癌症中的多样性

传统理论研究中发现DC发育经历了cDC1（传统DC1）：交叉呈递肿瘤抗原，激活CD8+ T细胞，抗肿瘤免疫关键；cDC2（传统DC2）：异质性强，部分亚群促进Th2/Treg反应，部分具免疫原性。DC3（单核来源DC）：炎症环境下扩增，功能尚不明确，可能抑制免疫。pDC（浆细胞样DC）：产生I型干扰素抗病毒，但在肿瘤中作用矛盾（促炎或免疫抑制）。

文章中利用单细胞测序鉴定出关键DC状态：mregDCs

mregDCs共表达成熟标志（CD40/CCR7）和免疫调节分子（PD-L1/IDO1），是肿瘤内迁移性DC的主要状态，可诱导免疫活化或耐受。

还鉴定出DC中间状态：ISG+ DCs和CD207+ DCs

ISG+ DCs：高表达干扰素刺激基因（如CXCL9/CXCL10），响应I/II型干扰素信号。

CD207+ DCs：表达Langerin，在部分癌症（如结直肠癌、乳腺癌）中与良好预后相关。

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DC 成熟机制的多维度解析

Ⅰ型 /Ⅱ型干扰素信号

Ⅰ型 IFN（IFN-α/β）通过 JAK-STAT 通路增强 DC 的抗原呈递能力，而Ⅱ型IFN（IFN-γ）可诱导免疫蛋白酶体表达，优化抗原呈递效率。但肿瘤微环境中持续的 IFN 信号可能导致 DC 过度表达 IDO1 和 PD-L1，转向免疫抑制。

NF-κB 通路的双向调控

经典 NF-κB（cNF-κB）

响应 LPS 等刺激，快速激活促炎因子（如 IL-12），促进 DC 免疫原性成熟。肿瘤可通过上调 TNFAIP3（A20）抑制 cNF-κB，削弱 DC 功能。

非经典 NF-κB（ncNF-κB）：通过 CD40-CD40L 相互作用缓慢激活，调控 DC 迁移（如CCR7 表达）和代谢重编程。ncNF-κB 过度激活可能抑制Ⅰ型 IFN 产生，促进 DC 向免疫调节表型转化。

葡萄糖与谷氨酰胺代谢

成熟 DC 通过糖酵解快速供能，而肿瘤细胞常通过高表达葡萄糖转运体（如 GLUT1）争夺葡萄糖，导致 DC 糖酵解受损，抑制 IL-12 分泌。谷氨酰胺缺乏则会破坏 DC1 的溶酶体稳态，损害抗原交叉呈递。

脂质代谢的双重作用

肿瘤微环境中氧化脂质（如 oxLDL）可通过激活 XBP1 诱导 DC 内质网应激，抑制 MHCⅠ类分子呈递；而胆固醇外流受阻（如 LXRβ激活）会抑制 DC 迁移，使其滞留于肿瘤内并丧失免疫激活能力。

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肿瘤对 DC 成熟的调控策略：从发育抑制到功能驯化

骨髓来源的 DC 谱系分化障碍

肿瘤分泌的 IL-6 和 GM-CSF 可抑制骨髓中 DC1 前体（pre-cDC1）的 IRF8 表达，减少 DC1 分化；同时促进单核细胞向免疫抑制性 DC3（单核来源 DC）分化，削弱抗肿瘤免疫。

肿瘤微环境中的成熟阻断

代谢抑制：乳酸堆积抑制 STING 通路，阻断Ⅰ型 IFN 产生；色氨酸代谢产物犬尿氨酸通过 AHR 通路诱导 Treg 分化。

信号通路劫持：肿瘤细胞高表达 CD47，与 DC 表面 SIRPα 结合，促进吞噬体酸化降解 DNA，抑制 cGAS-STING 激活。

DC 功能表型的驯化

单细胞测序发现，肿瘤中存在“mregDC” 亚群，其同时表达成熟标志物（CCR7）和免疫抑制分子（PD-L1、IDO1），倾向于诱导 Treg 而非效应 T 细胞，这种 “半成熟” 状态是肿瘤免疫逃逸的关键机制。

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靶向 DC 成熟的治疗策略：从机制到临床

PRR 激动剂的临床探索

TLR3 激动剂（如 poly-ICLC）可通过 STING 通路诱导Ⅰ型 IFN，增强 DC 抗原呈递；TLR9 激动剂（如 CpG）已在临床联合放疗用于原位疫苗，激活肿瘤内 DC。STING 激动剂通过局部给药可特异性激活 DC1，避免全身毒性。

代谢重编程干预

抑制肿瘤细胞谷氨酰胺摄取（如SLC38A2 抑制剂）可恢复 DC1 的谷氨酰胺供应，改善抗原交叉呈递；LXRβ 拮抗剂可阻断胆固醇外流，促进 DC 迁移至淋巴结。

靶向免疫调节性 DC 亚群

抗 TIM-3 抗体可解除 TIM-3 对 DC1 的抑制，恢复 cGAS-STING 通路活性；抑制 AHR 可减少 IDO1+ DC 诱导的 Treg 分化。

联合 ICB 与 DC 靶向治疗

CD40 激动剂可通过 ncNF-κB 增强 DC 成熟，但全身给药毒性较大，现通过双特异性抗体（BsAbs）靶向 DC 递送；FLT3L 可促进骨髓 DC1 生成，与 PD-1 抑制剂联用可增强肿瘤内 DC1 浸润。

五、未来研究方向：未解之谜与转化挑战

DC 状态的时空动态解析

单细胞转录组学已鉴定出 mregDC、ISG+ DC 等状态，但不同状态间的转化轨迹（如 ISG+ DC 是否为 mregDC 前体）仍不明确，需结合空间转录组学解析 DC 在肿瘤微环境中的定位与功能关联。

DC1 特异性扩增策略

如何选择性促进肿瘤内 DC1 分化（如靶向 IRF8 表观遗传调控），同时避免 DC2 或 DC3 的免疫抑制作用，是提升治疗特异性的关键。

衰老、代谢疾病对 DC 的影响

衰老或肥胖状态下 DC 成熟障碍是否加剧肿瘤免疫逃逸？例如，高脂饮食可通过脂质代谢紊乱抑制 DC 功能，这为肿瘤预防和治疗提供了新的干预维度。

小黑板：从基础机制到临床转化的桥梁

这篇综述揭示了肿瘤与 DC 之间的 “成熟攻防战”：肿瘤通过干扰 DC 的发育、信号通路和代谢，将免疫哨兵驯化为 “沉默旁观者”，而科学研究正从信号调控、代谢干预和精准靶向三个层面突破这一困局。未来，以 DC 成熟为靶点的治疗策略有望与ICB、化疗等联合，重塑肿瘤免疫微环境，为免疫治疗耐药患者带来新希望。

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国际DC前沿进展

BioNTech（德国）：个体化新抗原mRNA-DC疫苗（NCT04534205），联合PD-1抑制剂治疗黑色素瘤，初步数据显示ORR达40%。

Moderna（美国）：KRAS突变mRNA-DC疫苗（NCT05933512）用于胰腺癌，临床前模型显著延长生存期。

SEL-40（美国）：双特异性抗体靶向DC-CD40和肿瘤抗原，联合帕博利珠单抗治疗头颈鳞癌（NCT05117242），疾病控制率（DCR）达65%。

Provenge（sipuleucel-T）：前列腺癌DC疫苗联合CTLA-4抑制剂（NCT01420965），中位OS延长4.3个月。

MK-1454（默克）：STING激动剂联合帕博利珠单抗（NCT04220866），在PD-L1高表达人群ORR达35%。

CAR-DC（嵌合抗原受体DC）：靶向HER2的CAR-DC治疗胶质母细胞瘤（NCT04976504），初步安全性良好。

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国内创新方向

解放军总医院（301医院）：自体DC-CIK（细胞因子诱导杀伤细胞）联合化疗治疗晚期肝癌（NCT05236881），mOS达18.6个月（vs 化疗组12.1个月）。

中山大学肿瘤中心：DC-CIK维持治疗肺癌（ChiCTR2200057769），3年无进展生存率提高至32%（vs 对照组18%）。