从免疫激活到免疫逃逸:癌细胞操控树突状细胞成熟的“诡计”

360影视 国产动漫 2025-06-09 13:07 3

摘要:树突状细胞(Dendritic cell、DC)是唯一能激活初始 T 细胞的抗原呈递细胞,通过摄取肿瘤抗原、迁移至淋巴结并呈递至 T 细胞,启动抗肿瘤免疫应答。其成熟状态直接决定免疫反应方向:成熟 DC 高表达 MHC 分子与共刺激分子(如 CD80/86),

树突状细胞(Dendritic cell、DC)是唯一能激活初始 T 细胞的抗原呈递细胞,通过摄取肿瘤抗原、迁移至淋巴结并呈递至 T 细胞,启动抗肿瘤免疫应答。其成熟状态直接决定免疫反应方向:成熟 DC 高表达 MHC 分子与共刺激分子(如 CD80/86),诱导效应 T 细胞活化;未成熟 DC 则倾向于诱导调节性 T 细胞(Treg),促进免疫耐受。癌细胞通过干扰DC成熟过程逃避免疫监视,而恢复DC功能是新型免疫治疗的关键策略。这篇发表在Nature Reviews Cancer的综述强调在非炎症环境(如癌症)中DC成熟的特殊性。以下从 DC在癌症中的多样性、成熟机制的多维度解析、肿瘤的调控策略、治疗靶点探索及未来研究方向展开详细解读。

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DC在癌症中的多样性

传统理论研究中发现DC发育经历了cDC1(传统DC1):交叉呈递肿瘤抗原,激活CD8+ T细胞,抗肿瘤免疫关键;cDC2(传统DC2):异质性强,部分亚群促进Th2/Treg反应,部分具免疫原性。DC3(单核来源DC):炎症环境下扩增,功能尚不明确,可能抑制免疫。pDC(浆细胞样DC):产生I型干扰素抗病毒,但在肿瘤中作用矛盾(促炎或免疫抑制)。

文章中利用单细胞测序鉴定出关键DC状态:mregDCs

mregDCs共表达成熟标志(CD40/CCR7)和免疫调节分子(PD-L1/IDO1),是肿瘤内迁移性DC的主要状态,可诱导免疫活化或耐受。

还鉴定出DC中间状态:ISG+ DCs和CD207+ DCs

ISG+ DCs:高表达干扰素刺激基因(如CXCL9/CXCL10),响应I/II型干扰素信号。

CD207+ DCs:表达Langerin,在部分癌症(如结直肠癌、乳腺癌)中与良好预后相关。

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DC 成熟机制的多维度解析

/型干扰素信号

Ⅰ型 IFN(IFN-α/β)通过 JAK-STAT 通路增强 DC 的抗原呈递能力,而Ⅱ型IFN(IFN-γ)可诱导免疫蛋白酶体表达,优化抗原呈递效率。但肿瘤微环境中持续的 IFN 信号可能导致 DC 过度表达 IDO1 和 PD-L1,转向免疫抑制。

NF-κB 通路的双向调控

经典 NF-κBcNF-κB

响应 LPS 等刺激,快速激活促炎因子(如 IL-12),促进 DC 免疫原性成熟。肿瘤可通过上调 TNFAIP3(A20)抑制 cNF-κB,削弱 DC 功能。

非经典 NF-κB(ncNF-κB):通过 CD40-CD40L 相互作用缓慢激活,调控 DC 迁移(如CCR7 表达)和代谢重编程。ncNF-κB 过度激活可能抑制Ⅰ型 IFN 产生,促进 DC 向免疫调节表型转化。

葡萄糖与谷氨酰胺代谢

成熟 DC 通过糖酵解快速供能,而肿瘤细胞常通过高表达葡萄糖转运体(如 GLUT1)争夺葡萄糖,导致 DC 糖酵解受损,抑制 IL-12 分泌。谷氨酰胺缺乏则会破坏 DC1 的溶酶体稳态,损害抗原交叉呈递。

脂质代谢的双重作用

肿瘤微环境中氧化脂质(如 oxLDL)可通过激活 XBP1 诱导 DC 内质网应激,抑制 MHCⅠ类分子呈递;而胆固醇外流受阻(如 LXRβ激活)会抑制 DC 迁移,使其滞留于肿瘤内并丧失免疫激活能力。

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肿瘤对 DC 成熟的调控策略:从发育抑制到功能驯化

骨髓来源的 DC 谱系分化障碍

肿瘤分泌的 IL-6 和 GM-CSF 可抑制骨髓中 DC1 前体(pre-cDC1)的 IRF8 表达,减少 DC1 分化;同时促进单核细胞向免疫抑制性 DC3(单核来源 DC)分化,削弱抗肿瘤免疫。

肿瘤微环境中的成熟阻断

代谢抑制:乳酸堆积抑制 STING 通路,阻断Ⅰ型 IFN 产生;色氨酸代谢产物犬尿氨酸通过 AHR 通路诱导 Treg 分化。

信号通路劫持:肿瘤细胞高表达 CD47,与 DC 表面 SIRPα 结合,促进吞噬体酸化降解 DNA,抑制 cGAS-STING 激活。

DC 功能表型的驯化

单细胞测序发现,肿瘤中存在“mregDC” 亚群,其同时表达成熟标志物(CCR7)和免疫抑制分子(PD-L1、IDO1),倾向于诱导 Treg 而非效应 T 细胞,这种 “半成熟” 状态是肿瘤免疫逃逸的关键机制。

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靶向 DC 成熟的治疗策略:从机制到临床

PRR 激动剂的临床探索

TLR3 激动剂(如 poly-ICLC)可通过 STING 通路诱导Ⅰ型 IFN,增强 DC 抗原呈递;TLR9 激动剂(如 CpG)已在临床联合放疗用于原位疫苗,激活肿瘤内 DC。STING 激动剂通过局部给药可特异性激活 DC1,避免全身毒性。

代谢重编程干预

抑制肿瘤细胞谷氨酰胺摄取(如SLC38A2 抑制剂)可恢复 DC1 的谷氨酰胺供应,改善抗原交叉呈递;LXRβ 拮抗剂可阻断胆固醇外流,促进 DC 迁移至淋巴结。

靶向免疫调节性 DC 亚群

抗 TIM-3 抗体可解除 TIM-3 对 DC1 的抑制,恢复 cGAS-STING 通路活性;抑制 AHR 可减少 IDO1+ DC 诱导的 Treg 分化。

联合 ICB DC 靶向治疗

CD40 激动剂可通过 ncNF-κB 增强 DC 成熟,但全身给药毒性较大,现通过双特异性抗体(BsAbs)靶向 DC 递送;FLT3L 可促进骨髓 DC1 生成,与 PD-1 抑制剂联用可增强肿瘤内 DC1 浸润。

五、未来研究方向:未解之谜与转化挑战

DC 状态的时空动态解析

单细胞转录组学已鉴定出 mregDC、ISG+ DC 等状态,但不同状态间的转化轨迹(如 ISG+ DC 是否为 mregDC 前体)仍不明确,需结合空间转录组学解析 DC 在肿瘤微环境中的定位与功能关联。

DC1 特异性扩增策略

如何选择性促进肿瘤内 DC1 分化(如靶向 IRF8 表观遗传调控),同时避免 DC2 或 DC3 的免疫抑制作用,是提升治疗特异性的关键。

衰老、代谢疾病对 DC 的影响

衰老或肥胖状态下 DC 成熟障碍是否加剧肿瘤免疫逃逸?例如,高脂饮食可通过脂质代谢紊乱抑制 DC 功能,这为肿瘤预防和治疗提供了新的干预维度。

小黑板:从基础机制到临床转化的桥梁

这篇综述揭示了肿瘤与 DC 之间的 “成熟攻防战”:肿瘤通过干扰 DC 的发育、信号通路和代谢,将免疫哨兵驯化为 “沉默旁观者”,而科学研究正从信号调控、代谢干预和精准靶向三个层面突破这一困局。未来,以 DC 成熟为靶点的治疗策略有望与ICB、化疗等联合,重塑肿瘤免疫微环境,为免疫治疗耐药患者带来新希望。

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国际DC前沿进展

BioNTech(德国):个体化新抗原mRNA-DC疫苗(NCT04534205),联合PD-1抑制剂治疗黑色素瘤,初步数据显示ORR达40%。

Moderna(美国)KRAS突变mRNA-DC疫苗(NCT05933512)用于胰腺癌,临床前模型显著延长生存期。

SEL-40(美国)双特异性抗体靶向DC-CD40和肿瘤抗原,联合帕博利珠单抗治疗头颈鳞癌(NCT05117242),疾病控制率(DCR)达65%。

Provengesipuleucel-T前列腺癌DC疫苗联合CTLA-4抑制剂(NCT01420965),中位OS延长4.3个月。

MK-1454(默克)STING激动剂联合帕博利珠单抗(NCT04220866),在PD-L1高表达人群ORR达35%。

CAR-DC(嵌合抗原受体DC靶向HER2的CAR-DC治疗胶质母细胞瘤(NCT04976504),初步安全性良好。

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国内创新方向

解放军总医院(301医院)自体DC-CIK(细胞因子诱导杀伤细胞)联合化疗治疗晚期肝癌(NCT05236881),mOS达18.6个月(vs 化疗组12.1个月)。

中山大学肿瘤中心DC-CIK维持治疗肺癌(ChiCTR2200057769),3年无进展生存率提高至32%(vs 对照组18%)。

上海细胞治疗集团个体化新抗原负载DC疫苗(Neo-DCVac)用于实体瘤(NCT03674073),胃癌队列DCR达56%。

北京协和医院HPV-E7抗原DC疫苗治疗宫颈癌(NCT05247307),80%患者HPV载量下降。

华西医院DC疫苗联合奥希替尼治疗EGFR突变肺癌(NCT05024266),ORR 68%(vs 单药52%)。

复旦肿瘤医院DC疫苗联合同步放疗治疗食管癌(ChiCTR2300071132),病理完全缓解(pCR)率提升至40%。

中医科学院:黄芪多糖(APS)作为DC疫苗佐剂,增强TLR4信号(Pharmacol Res 2023),肝癌患者T细胞应答率提升2倍。

来源:干细胞者说

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