摘要：创伤性脑损伤是常见的中枢神经系统疾病之一，其高致死率和致残率已成为全球性公共卫生问题。除脑实质的原发性损伤，中枢神经系统损伤造成的持久生物学后果是创伤性脑损伤患者的长期风险。由于其发病机制尚不明确，当前缺少有效干预手段。肠道功能障碍是创伤性脑损伤的一个重要后果

创伤性脑损伤是常见的中枢神经系统疾病之一，其高致死率和致残率已成为全球性公共卫生问题。除脑实质的原发性损伤，中枢神经系统损伤造成的持久生物学后果是创伤性脑损伤患者的长期风险。由于其发病机制尚不明确，当前缺少有效干预手段。肠道功能障碍是创伤性脑损伤的一个重要后果，其作为体内受神经支配最丰富的外周组织，拥有多种途径与中枢神经系统形成双向“脑肠轴”。此外，肠道拥有庞大的微生物群落。肠道生态位的改变通过神经元、激素、免疫的传入和传出通路参与创伤性脑损伤及其不良预后的进展。因此，深入了解微生物参与的周围神经-免疫调控机制，对创伤性脑损伤及其并发症的防御和治疗具有重要意义。

中国天津中医药大学第一附属医院张艳军/庄朋伟教授团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Bidirectional regulation of the brain–gut–microbiota axis following traumatic brain injury”的综述。文章介绍了创伤性脑损伤后肠道微生态环境的变化，重点从“脑-肠轴”自上而下和自下而上的角度总结了创伤性脑损伤诱导的周围神经、免疫、微生物之间的复杂生物学过程，涉及自主神经功能障碍、神经内分泌紊乱、外周免疫抑制、肠屏障通透性增加、响应微生物的传入神经功能缺陷及中枢微生物潜在效应核团等机制的探索。为更好的理解外周途径如何影响创伤性脑损伤患者的预后，文章还回顾了继发性生物损伤机制和损伤后的动态病理反应。提出与创伤性脑损伤恢复和未来中枢神经系统损伤类疾病风险相关的概念模型，揭示“脑-肠轴”双向影响的新见解。

胃肠道生理受中枢神经系统的高度调节，创伤性脑损伤导致胃肠道功能破坏引发肠道微生态紊乱。临床试验和动物实验表明创伤性脑损伤影响了肠道微生物群的组成和丰度（图1）。病理状态下，微生物的黏附特性和定植作用减弱、条件致病性被激活（图1），当细菌或细菌成分穿过屏障进入外周循环，导致创伤性脑损伤并发感染、恶化神经损伤、神经炎症反应加重等不良结局。

图1 创伤性脑损伤对肠道菌群的不良影响

中枢损伤后发生在中枢神经系统外的全身和外周影响对创伤性脑损伤的局部病理反应发挥调节作用。创伤性脑损伤患者常见阵发性交感神经过度兴奋外，过度激活交感输出导致肠内CD68+CD86+巨噬细胞和单核细胞数量增加，促炎细胞因子表达上调，上皮屏障完整性破坏，导致肠道细菌移位引发外周感染的不良结局（图2）。迷走神经是副交感神经系统的主要成分。刺激迷走神经能恢复大鼠的运动和协调能力，改善神经功能评分，促进大脑觉醒，保护脑损伤面积。此外迷走神经输出是肠道抗炎的主要途径，通过释放乙酰胆碱与毒蕈碱受体结合，调节肠道免疫微环境。尽管肠道菌群通过内分泌和免疫途径与中枢神经系统沟通，但迷走信号是其中最快和最直接的方式之一。短暂刺激迷走神经可缓解患者肠上皮细胞旁通透性增加，防止病原微生物扩散。肠内乙酰胆碱通过激活WNT/β-catenin等分子生物学机制，提高宿主粘膜抵御病原微生物能力（图2）。

图2 创伤性脑损伤对“脑-肠-微生物轴”自上而下的影响

创伤性脑损伤的另一重要危险因素是由下丘脑垂体肾上腺轴功能紊乱引起的创伤后应激障碍以及肾上腺皮质功能不全。研究表明，肠道微生物群可以通过影响边缘系统的活动来调节激素释放，如使用益生菌降低皮质酮浓度，发挥肠粘膜屏障的保护作用；反之下丘脑垂体肾上腺轴释放内分泌因子影响肠内免疫反应和微生物群改变，对创伤性脑损伤及其预后发挥作用（图2）。

肠壁是人体与外周环境的最大界面，创伤性脑损伤引发肠道结构受损使肠上皮屏障完整性缺失，提供细菌易位途径。此外创伤性脑损伤导致肠粘膜生物屏障和免疫屏障功能缺陷。肠道进化出大量黏膜相关淋巴组织用于宿主防御，其富含一个独特的微褶细胞亚群，是某些病原微生物进入和离开的通道（图2）。微褶细胞的分化和成熟障碍会诱导淋巴细胞生成和功能损害，有助于致病微生物逃逸。

中枢神经系统和血脑屏障的损伤导致脑源性抗原和炎症介质泄露，产生系统炎症反应综合征。循环系统中白细胞、补体蛋白和炎性细胞因子被激活，定向迁移至中枢损伤部位对抗炎症风暴，从而导致外周免疫抑制（图2）。其中交感神经和下丘脑垂体肾上腺轴是平衡外周免疫和中枢炎症的主要介质，对脾脏参与的“脑-肠”交流发挥调节作用。

创伤后疼痛是创伤性脑损伤患者的常见临床表现，微生物紊乱是引起这种疼痛的主要因素。最近的研究表明肠道微生物群耗竭能改善神经病理性疼痛，提示疼痛神经具有直接响应肠道菌群的作用。该文的第三部分对创伤性脑损伤后微生物改变诱导的自下而上信号传导的潜在机制进行总结，提供治疗创伤性脑损伤及其不良预后的新见解。

来自脊髓和迷走神经节的传入神经是将肠道信息传递至中枢神经系统的主要途径。神经元胞体分别位于背根神经节和结节性/颈静脉神经节（图3）。迷走传入神经调控外周免疫稳态，通过影响单核细胞和巨噬细胞成熟，促进中性粒细胞和γδT细胞存活，产生宿主免疫应答。此外，神经足细胞作为肠内分泌细胞的一个特殊亚群，与迷走神经建立突触连接参与上行信号传递（图3）。脊髓背根传入神经能投射到整个胃肠道和相关免疫部位（如黏膜相关淋巴组织），并对有害刺激（如细菌病原体和毒素）产生反应。瞬时感受器香草酸受体1伤害感受器表达Toll样受体或分泌降钙素神经肽识别病原微生物入侵机体屏障，招募并活化固有免疫细胞，或启动特异性免疫应答，从而发挥宿主防御能力（图3）。受到研究的限制，目前只能推测疼痛感受神经与创伤性脑损伤并发感染有关，这种“肠-脑轴”向上传递信号的复杂作用需进一步确认。

图3 创伤性脑损伤对“脑-肠-微生物轴”自下而上的影响

尽管神经功能损害会引发患者抑郁、社会行为障碍等临床表现，神经炎症会进一步活化小胶质细胞导致中枢损伤病理增强，但细菌性肺炎被认为是创伤性脑损伤后死亡的主要因素。针对疾病发展过程中复杂的病理环节，选择抗生素治疗、粪便微生物移植以及针药并用等多种治疗手段，纠正异常的神经免疫串扰，恢复肠道微生态失调，促进神经系统间信号传导，为未来治疗创伤性脑损伤的替代疗法提供科学依据。

张艳军/庄朋伟等以创伤性脑损伤建立中枢神经系统损伤类疾病的概念模型，假设双向“脑-肠-微生物轴”是潜在的药物治疗靶点，提示在干预原发性神经损伤的同时需要控制急性期和亚急性期的风险因素，对创伤性脑损伤患者发挥直接治疗潜力。

文章来源：You X, Niu L, Fu J, Ge S, Shi J, Zhang Y, Zhuang P (2025) Bidirectional regulation of the brain–gut–microbiota axis following traumatic brain injury. Neural Regen Res 20(8):2153-2168.

来源：中国神经再生研究杂志