摘要：急性心肌梗死早期治疗重点是恢复缺血危险区的血流，以尽量减少不可逆的心肌组织损伤，通过溶栓、冠状动脉搭桥或经皮冠状动脉介入治疗进行血运重建和早期再灌注，但心肌缺血再灌注可造成心肌继发性损伤[1]。心肌缺血再灌注的病机复杂，与炎症反应、氧化应激反应、细胞凋亡、钙超

急性心肌梗死早期治疗重点是恢复缺血危险区的血流，以尽量减少不可逆的心肌组织损伤，通过溶栓、冠状动脉搭桥或经皮冠状动脉介入治疗进行血运重建和早期再灌注，但心肌缺血再灌注可造成心肌继发性损伤[1]。心肌缺血再灌注的病机复杂，与炎症反应、氧化应激反应、细胞凋亡、钙超载、心肌重塑等多种机制有关，减轻心肌缺血再灌注损伤对改善预后具有积极意义[2]。目前临床减轻心肌缺血再灌注损伤的常用药物包括环孢素A、阿司匹林、阿托伐他汀钙、依达拉奉等，作用机制单一，整体疗效欠佳[3]。白藜芦醇是一种天然多酚类化合物，具有神经保护、心脏保护、肾脏保护、抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗衰老、调节肠道菌群等药理作用，临床可用于肿瘤、心脑血管、神经系统等疾病的治疗[4]。既往已有白藜芦醇用于心肌缺血再灌注损伤的报道[5]。近年来随着白藜芦醇研究的深入，其在心肌缺血再灌注损伤的价值被进一步证实。白藜芦醇可通过降低心肌炎性损伤、减轻心肌细胞的氧化应激损伤、抑制心肌细胞凋亡、抑制心脏神经重塑的发生发挥减轻心肌缺血再灌注损伤的作用。本文总结了白藜芦醇防治心肌缺血再灌注损伤的药理作用研究进展，为白藜芦醇的临床运用提供依据。

1 降低心肌炎性损伤

1.1 调控沉默信息调节因子1/核因子-κB（SIRT1/ NF-κB）信号通路

SIRT-1是调节细胞氧化应激和炎症反应的关键酶，通过抑制NF-κB信号通路的激活减轻炎症反应，减轻心肌损伤[6]。何忠开等[7]使用10 mg/kg白藜芦醇治疗心肌梗死大鼠，通过调控SIRT1/NF-κB信号通路降低白细胞介素（IL）-1β、IL-6蛋白表达，减轻心肌炎性损伤。Han等[8]使用20 mmol/L白藜芦醇干预缺氧诱导的心肌细胞，通过下调miR-30d-5p表达靶向抑制SIRT1/NF-κB活化，显著降低心肌细胞炎性损伤，保护心肌细胞免受缺氧损伤。王瑞等[9]使用20 mg/kg白藜芦醇治疗心肌缺血再灌注大鼠，通过激活SIRT1信号通路抑制NF-κB通路，降低血肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）水平，减轻炎症反应，缩小心肌梗死面积，改善大鼠心功能。

1.2 抑制Tol样受体4（TLR4）/NF-κB信号通路的活化

TLR4激活后，其下游的髓样分化因子88（MyD88）等接头蛋白被招募，激活一系列的信号级联反应，导致NF-κB的激活，调控多种炎症因子的表达，加重心肌炎性损伤[10]。Mao等[11]使用2 mg/kg白藜芦醇治疗结扎左冠状动脉建立心肌缺血再灌注大鼠，通过激活cGMP/NO信号通路抑制TLR4/ NF-κB信号通路的活化，抑制NALP3炎症体、IL-1β、IL-18的表达，减少心肌细胞的炎症损伤，缩小了脑梗死面积，提高了心功能。胡东等[12]使用15 mg/kg白藜芦醇治疗冠状动脉结扎建立的心肌缺血再灌注大鼠，可通过降低炎症反应降低血清和心肌组织中TNF-α、IL-6、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、基质金属蛋白酶（MMP）-9的表达，改善心肌的收缩功能，减少心肌细胞损伤和坏死。

1.3 抑制c-fos通路的激活

c-fos是即刻早期基因，在心肌缺血再灌注时呈高表达，可引发炎症反应，损伤心肌细胞[13]。李成军等[14]使用10 mg/kg白藜芦醇治疗心肌梗死大鼠，通过抑制心肌组织中p-ERK/ ERK和c-fos的蛋白的表达，抑制c-fos通路的激活，降低CK-MB、LDH的水平，减轻心肌炎性损伤，改善心功能。

2 减轻心肌细胞的氧化应激损伤

2.1 上调DJ-1蛋白表达

线粒体复合体I是线粒体中活性氧（ROS）产生的主要场所，DJ-1通过与线粒体复合体I亚基相结合，保护线粒体复合体I的活性，以减轻心肌氧化应激损伤[15]。任建民等[16]使用20 mg/kg白藜芦醇治疗心肌缺血再灌注大鼠的研究发现，白藜芦醇上调DJ-1蛋白表达，促进其在线粒体的转位，保护线粒体复合体I的活性，提高超氧化歧化酶（SOD）活性，降低丙二醇（MDA）、LDH的含量和ROS的产生，减少氧化应激损伤，缩小梗死面积，改善心功能。Wu等[17]使用20、40 mg/kg白藜芦醇治疗心肌缺血再灌注大鼠的研究证实，白藜芦醇可通过增强DJ-1/核因子E2相关因子2（Nrf2）的信号通路提高SOD的活性，降低MDA的水平，显著减轻心肌细胞氧化应激损伤。Liu等[18]使用5 μmol/L白藜芦醇干预H9c2心肌缺血再灌注损伤细胞的研究证实，白藜芦醇可通过激活DJ-1调节促分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶/c-Jun氨基端激酶（MEKK1/ JNK）通路，减轻心肌缺血再灌注引起的心肌细胞过度自噬，继而显著减轻心肌损伤。

2.2 激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/ Akt）/Nrf2信号通路

Nrf2是PI3K/Akt信号通路下游重要抗氧化转录因子，能够结合抗氧化反应元件（ARE），促进血红素加氧酶-1（HO-1）等多种抗氧化蛋白表达，增强抗氧化能力，减少氧自由基对心肌细胞损伤[19]。李丹等[20]使用20 mg/kg白藜芦醇治疗心肌缺血再灌注大鼠的研究发现，白藜芦醇激活PI3K/Akt/Nrf2信号通路，上调HO-1的表达，降低血清和心肌组织中的MDA的活性，提高SOD升高，增强抗氧化能力，减少氧自由基对心肌细胞的损伤，缩小梗死面积。邓颖等[21]使用20 mg/kg白藜芦醇处理后可激活PI3K/Akt/Nfr2信号通路，上调心肌缺血再灌注大鼠心肌组织和血清中HO-1表达，降低MDA活性和提高SOD活性，显著减轻心肌氧化应激损伤。

2.3 抑制铁死亡

铁死亡的基本特征为细胞内铁离子过载和脂质过氧化物的积累，缺血再灌注损伤会导致细胞内铁离子的代谢失衡，增加铁离子的积累，促进铁死亡进程，加重心肌氧化应激损伤[22]。孙加燕等[23]使用5、15、30 mg/kg白藜芦醇治疗结扎冠状动脉左前降支建立心肌缺血再灌注大鼠，通过抑制心肌细胞的铁摄取、促进铁代谢，抑制铁蛋白自噬，降低心肌细胞内铁离子水平，显著降低ROS含量，减轻心肌氧化应激损伤。Hu等[24]使用50 mg/kg白藜芦醇ig心肌缺血再灌注小鼠，可抑制电压依赖性阴离子通道蛋白1/谷胱甘肽过氧化物酶4（VDAC1/ GPX4）通路，减少铁过载、脂质过氧化和ROS生成，维持线粒体完整性，保护心肌细胞免受缺血再灌注诱导的铁死亡。Liu等[25]使用20 mg/kg白藜芦醇治疗心肌梗死大鼠，通过调节KAT5/GPX4信号通路提高谷胱甘肽（GSH）的水平，降低MDA、ROS、铁离子的水平，抑制铁死亡的发生，减轻心肌细胞的氧化应激损伤和死亡。Li等[26]使用50 mg/kg白藜芦醇治疗心肌缺血再灌注大鼠的，可通过调节特异性肽酶19/Beclin1的表达降低GPX4、铁蛋白重链1表达，诱导自噬来抑制铁死亡，降低细胞内铁离子水平，上调SOD活性，下调MDA表达，减轻心肌细胞的氧化损伤。

2.4 激活SIRT1的活性

SIRT1通过去乙酰化作用激活抗氧化酶如SOD、过氧化氢酶（CAT），清除过多的ROS，减轻氧化应激损伤[27]。Li等[28]使用100 μmol/L白藜芦醇治疗大鼠心肌缺血再灌注损伤细胞的研究发现，白藜芦醇通过上调SIRT1的表达减轻线粒体膜去极化，降低LDH的释放，进而减轻线粒体介导的氧化应激反应。Xu等[29]使用50 mmol/L白藜芦醇干预心肌缺氧/再氧合H9c2细胞的研究发现，白藜芦醇可通过上调DJ-1表达激活SIRT1的活性和降低p53的乙酰化，降低LDH释放，减轻心肌细胞凋亡。

2.5 激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）相关信号通路

AMPK信号通路激活后，通过磷酸化SIRT1，增强其去乙酰化活性，进而激活叉头框蛋白O1（FOXO1），FOXO1上调抗氧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的表达，减轻心肌细胞氧化应激损伤[30]。Li等[31]使用30 mg/kg白藜芦醇治疗心肌缺血再灌注小鼠，通过激活AMPK/SIRT1-FOXO1信号通路上调SOD的活性，下调ROS、MDA的水平，降低心肌细胞的氧化应激损伤，缩小小鼠心肌梗死面积，改善心功能。Xu等[32]使用20 mg/kg白藜芦醇治疗结扎左冠状动脉前降支建立的心肌缺血再灌注大鼠，可通过激活AMPK/p38/Nrf2信号通路上调SOD、GSH表达，降低CK-MB、LDH、ROS水平，减轻氧化应激，保护心肌细胞免受再灌注损伤。徐楠等[33]使用5、10、25、20、30、40 mg/kg白藜芦醇治疗急性心肌梗死大鼠，可通过提高SOD的水平降低MDA、CK、LDH水平，增强抗氧化能力，显著缩小心肌梗死面积，改善大鼠心功能。

2.6 增强一氧化氮（NO）依赖机制

NO依赖机制通过增加NO的分泌，激活抗氧化酶的活性，减少ROS的生成，减轻心肌氧化应激损伤[34]。Kazemirad等[35]使用10 μmol/L白藜芦醇干预大鼠分离的心肌缺血再灌注心脏，可通过增加心肌释放的一氧化氮依赖机制以提高SOD、GPx、CAT的活性，增强心肌的抗氧化能力，显著降低CK-MB、LDH的水平，改善心脏的泵血功能。

2.7 抑制基质相互作用分子2（STIM2）的表达

STIM2通过调控钙离子内流进一步加剧氧化应激，导致心肌细胞损伤[36]。李静等[37]使用50 mg/kg白藜芦醇治疗心肌缺血再灌注大鼠，通过增加心肌组织中miR-20b-5p的表达靶向抑制STIM2的表达，减少线粒体钙超载，降低ROS水平，增加MMP和ATP水平，减轻线粒体损伤，改善线粒体功能，减轻心肌缺血再灌注损伤。

3 抑制心肌细胞凋亡

3.1 激活PI3K/Akt信号通路

PI3K/Akt信号通路的激活可以促进抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，同时抑制凋亡蛋白B淋巴细胞瘤相关X蛋白（Bax）和半胱天冬酶（Caspase）-3的活性，减少心肌细胞的凋亡，减轻心肌损伤[38]。张显纯等[39]使用30 mg/kg白藜芦醇治疗心肌梗死大鼠的研究发现，白藜芦醇通过激活PI3K/Akt通路调控多种凋亡相关蛋白的表达，抑制线粒体凋亡途径，降低血清CK-MB、肌钙蛋白（cTnT）的水平，显著减轻心肌缺血再灌注引起的心肌细胞损伤和凋亡。Yu等[40]使用1、2、4 μmol/L白藜芦醇干预心肌缺血再灌注损伤细胞的研究发现，白藜芦醇通过激活PI3K/Akt信号通路降低Bax、Caspase-3的表达，提高Bcl-2的表达，减轻氧化应激，抑制细胞凋亡，保护心肌细胞免受损伤。颜仁梁等[41]使用10、20、30 mg/kg白藜芦醇治疗心肌梗死大鼠的研究发现，白藜芦醇通过上调GDF-15的表达激活PI3K/Akt信号通路，调节细胞凋亡相关蛋白的表达，减少心肌细胞凋亡，以浓度相关性降低血清CK-MB、LDH的水平，降低大鼠的心肌梗死死亡率。

3.2 激活PI3K/Akt/糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）信号通路

PI3K/Akt信号通路激活，通过磷酸化GSK-3β使其失活，进一步减少了细胞凋亡发生[42]。Li等[43]使用25 mg/kg白藜芦醇治疗冠状动脉微栓塞建立的急性心肌梗死大鼠的研究发现，白藜芦醇通过激活PI3K/Akt/GSK-3β信号通路，降低Bax、Caspase-3基因的表达，提高Bcl-2的表达，降低血清心肌损伤标志物的水平，抑制心肌细胞凋亡，改善心功能。Tian等[44]使用50 μmol/L白藜芦醇干预大鼠心肌缺血再灌注损伤模型的研究发现，白藜芦醇可激活Akt/GSK-3β信号通路，减少VDAC1、Bax的结合，增加VDAC1、己糖激酶2（HK2）的结合，以减少心肌细胞凋亡，保护心肌细胞。

3.3 调节PI3K/Akt/内皮型NO合成酶（eNOS）通路相关蛋白的磷酸化

PI3K/Akt信号通路的激活可以促进eNOS的磷酸化，增加NO的生成，通过多种机制抑制细胞凋亡，减少心肌细胞的死亡[45]。Zhang等[46]使用20 mg/kg白藜芦醇治疗结扎左冠状动脉前降支急性心肌梗死大鼠的研究发现，白藜芦醇通过调节PI3K/ Akt/eNOS通路相关蛋白的磷酸化将心肌细胞阻滞于G0/G1期，显著降低细胞凋亡率和提高细胞增殖率，减轻心肌坏死细胞、细胞收缩、折光性增强和细胞间隙增大的病理改变。

3.4 调控Akt/c-Jun氨基端激酶3（JNK3）/ Caspase-3信号通路

Akt的激活能够通过多种机制抑制JNK3的活性，减少其对细胞凋亡的促进作用，还能够通过调节下游信号分子，抑制Caspase-3的激活，从而减少心肌细胞凋亡[47]。何忠开等[48]使用10、20、30 mg/kg白藜芦醇治疗结扎冠状动脉前降支建立的急性心肌梗死大鼠的研究发现，白藜芦醇通过激活Akt信号通路抑制JNK3和Caspase-3的活性，调控Akt/JNK3/Caspase-3信号通路，抑制线粒体凋亡途径，显著降低心肌细胞凋亡，降低心肌损伤标志物的水平，减轻心肌组织病理学改变，发挥心肌保护作用。Ergene等[49]使用30 mg/kg白藜芦醇治疗腹主动脉夹闭建立心肌缺血再灌注大鼠的研究发现，白藜芦醇可通过抑制心肌细胞中Caspase-3的表达，显著降低凋亡细胞数量，减轻心肌病理损伤评分，减轻心肌各向同性和各向异性紊乱、退行性心肌细胞和水肿区域的病理改变，发挥心肌保护作用。

3.5 抑制细胞自噬

细胞自噬过度激活可能会导致细胞内重要成分的过度降解，造成心肌细胞凋亡，加重心肌细胞的损伤[50]。邴森等[51]使用30 mg/kg白藜芦醇治疗心肌缺血再灌注大鼠的研究发现，白藜芦醇可抑制Bclin-1和LC3Ⅱ/Ⅰ的表达，减少细胞自噬，降低细胞凋亡，减轻心肌损伤，缩小心肌梗死面积。钱善军等[52]使用50 mg/kg白藜芦醇治疗心肌缺血再灌注无回流大鼠的研究发现，白藜芦醇可通过抑制心肌自噬减轻心肌损伤，改善血流动力学参数和心脏收缩舒张功能，降低梗死面积和无回流区。

3.6 抑制基质相互作用分子1（STIM1）通路

STIM1是钙池调控钙离子通道的关键调节蛋白，介导胞外Ca²⁺进入细胞内。在缺血再灌注过程中，STIM1的激活导致Ca²⁺内流增加，引发细胞内Ca²⁺超载，激活凋亡相关蛋白，导致细胞凋亡[53]。徐寒等[54]使用5 μmol/L白藜芦醇干预心肌缺血再灌注心室心肌细胞，可通过抑制STIM1通路减少钙离子内流，进而降低Bax、Caspase-3表达，提高Bcl-2表达，降低细胞凋亡，减轻心肌损伤，上调心肌细胞活力。钱善军等[55]使用100 mg/kg白藜芦醇治疗心肌缺血再灌注大鼠，通过降低细胞内游离Ca²⁺浓度调节凋亡相关蛋白表达，减轻心肌细胞凋亡。

3.7 上调SIRT1活性

SIRT1通过去乙酰化作用抑制凋亡蛋白Bax和Caspase-3活性，同时上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，减少心肌细胞的凋亡[56]。Song等[57]使用2 mg/kg白藜芦醇治疗心脏安装的灌流系统建立的心肌缺血再灌注小鼠的研究发现，白藜芦醇通过上调SIRT1活性抑制Beclin1与Bcl-2的结合，促进Bcl-2与Bax的结合，同时调节自噬和凋亡，上调Caspase-3的表达，显著减轻心肌细胞的凋亡。Mao等[58]使用20 mg/kg白藜芦醇治疗冠状动脉微栓塞大鼠的研究发现，白藜芦醇通过增加SIRT1蛋白水平抑制p53的乙酰化，降低Bax、Caspase-3的表达和提高Bcl-2的表达，降低心肌细胞凋亡指数和减少微梗死面积，减轻心肌细胞凋亡。Zheng等[59]使用5、20 μmol/L白藜芦醇干预心肌缺血再灌注损伤细胞模型的研究发现，白藜芦醇通过激活SIRT1/SIRT3-FoxO信号通路增加Parkin的蛋白表达，调节线粒体的分裂-融合平衡、自噬和生物合成，重建线粒体质量控制网络，激活Parkin依赖途径，促进线粒体自噬，减轻心肌缺血再灌注损伤。

3.8 抑制SIRT3/β-catenin/过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）信号通路

SIRT3/β-catenin/PPARγ信号通路在急性心肌梗死中显著激活，促进心肌细胞凋亡[60]。王永正等[61]使用20 mg/kg白藜芦醇治疗急性心肌梗死大鼠的研究发现，白藜芦醇抑制SIRT3/β-catenin/PPARγ信号通路，减轻心肌细胞凋亡，降低血清cTnT、CK-MB、IL-6、TNF-α的水平，改善心肌功能。

3.9 抑制Hippo信号通路

YAP作为Hippo信号通路的关键效应分子，其去磷酸化后可进入细胞核，与转录因子TEAD结合，调控下游基因的表达，从而抑制细胞凋亡[62]。Tian等[63]使用30 mg/kg白藜芦醇治疗结扎左冠状动脉前降支建立的心肌缺血再灌注小鼠的研究发现，白藜芦醇可抑制Hippo信号通路和调节YAP的核转位，降低细胞中RIP1、RIP3、p-MLKL/MLKL表达，降低心肌坏死性凋亡，缩小梗死面积，改善心功能。

4 抑制心脏神经重塑的发生

心肌梗死后，梗死区神经纤维坏死，局部去神经出现交感神经芽生，导致非梗死区交感神经密度增加，这种神经重塑增加了心脏对室性心律失常和心源性猝死的易感性[64]。姜晓晓等[65]使用40 mg/kg白藜芦醇治疗冠状动脉结扎诱导的急性心肌梗死大鼠，可减少神经生长因子（NGF）和IL-1β的表达，减少心肌梗死后心脏神经重塑的发生，从而预防室性心律失常和心源性猝死。He等[66]使用2 mg/kg白藜芦醇治疗急性心肌梗死小鼠，通过抑制神经生长因子（NGF）和胰岛素样生长因子（IGF-1）的mRNA和蛋白表达，降低心梗后心肌中IL-1β、IL-6水平，缩小心肌的梗死面积。

5 结语

白藜芦醇通过降低心肌炎性损伤、减轻心肌细胞的氧化应激损伤、抑制心肌细胞凋亡、抑制心脏神经重塑的发生多途径、多靶点发挥减轻心肌缺血再灌注损伤的作用。然而白藜芦醇在体内的吸收和代谢速度较快，导致其生物利用度较低，临床还需加大药物剂型和递送系统的研究，通过纳米技术、脂质体包裹等方法提高白藜芦醇的生物利用度，增强其在体内的有效浓度。目前白藜芦醇用于心肌缺血再灌注损伤以细胞和动物实验为主，在人体作用机制还需进一步确认，制药研究需更优化的剂量和给药方式，以减少不良反应，并提高治疗效果。

来 源：黄炜涵，裴 芳．白藜芦醇防治心肌缺血再灌注损伤药理作用的研究进展 [J]. 现代药物与临床, 2025, 40(5): 1308-1314.

来源：天津中草药一点号