摘要：在表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗手段不断更新的当下，多款三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）“同台竞技”，不断丰富该类患者的一线治疗选择
// 前 言 //
在表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗手段不断更新的当下，多款三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）“同台竞技”，不断丰富该类患者的一线治疗选择[1]
。其中，我国自主研发的利厄替尼凭借扎实的结构设计、高效的抗肿瘤活性以及优异的中枢神经系统（CNS）控制能力，正逐步确立在EGFR突变晚期NSCLC中的治疗地位。医脉通特邀山东第一医科大学第一附属医院王俊教授
深入解析利厄替尼一线价值，为EGFR突变晚期NSCLC的一线临床应用提供参考和启示。硬核登场，利厄替尼为EGFR突变NSCLC一线治疗注入新活力
肺癌是临床最常见的恶性肿瘤，全球发病率与死亡率均居于首位。据2020年全球癌症统计结果显示[2]，肺癌新发病人超过220万人，死亡超过179万人，其中NSCLC约占肺癌的85％。EGFR基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变，在中国NSCLC人群中，EGFR突变比例为28.2％，在肺腺癌中，该比例可达50.2%[3-4]。历经二十多年的深入探索，EGFR-TKI已迭代更新至三代药物，并成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗。然而，由于不同三代EGFR-TKI的研发思路不尽相同，其在药物结构、代谢机制、脑转移控制能力等方面各具特色，这也使得EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗进入“多药并行，优中择优”的治疗格局。在此背景下，利厄替尼一线治疗III期研究数据的重磅公布，使其迅速加入到EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗阵营，为该类患者的一线治疗选择注入新的活力。ASK-LC-120067-F-III是一项评估利厄替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的有效性和安全性的随机、双盲、阳性对照III期临床研究[5]，共纳入337例未经治疗的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者，按1:1 随机接受利厄替尼 80mg每日两次（BID）治疗或吉非替尼250mg每日一次（QD）治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。主要终点为经盲态独立中心审评委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括经研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、肿瘤缓解深度（DepOR）、总生存期（OS）和安全性等。图1. ASK-LC-120067-F-III研究设计
结果显示，利厄替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的中位PFS较吉非替尼显著延长了11个月（20.7个月vs 9.7个月，HR=0.44，95%CI 0.34-0.58，P
图2. ASK-LC-120067-F-III研究PFS曲线
安全性方面，利厄替尼80mg BID一线治疗安全可耐受，与其他三代EGFR-TKI不良反应特征相似。常见的不良反应包括腹泻、皮疹、贫血等，通常为1-2级，安全性良好。且利厄替尼任意级别及≥3级的肝酶升高发生率显著低于吉非替尼，停药率仅1.8%，耐受性更佳。
以上研究结果表明，利厄替尼一线治疗在疗效和安全性方面均表现优异，为EGFR突变晚期NSCLC患者带来了切实的临床获益，也为临床医生的一线治疗决策提供了坚实的循证证据。特别是在多款三代EGFR-TKI并行的时代，利厄替尼的加入为EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗增添了全新的选择。
直面脑转移难题，利厄替尼脑转移控制优势凸显
脑转移是NSCLC治疗中棘手的并发症之一，这类患者往往面临更高的疾病进展风险和更差的预后。EGFR突变NSCLC初诊时约25％的患者合并CNS转移，无脑转移的患者中超过50%会在5年内出现脑转移[6-7]。脑转移可能严重影响患者的生活质量，颅内压的增高可能导致一系列的临床症状，患者可能出现恶心、呕吐、严重头痛、癫痫、脑疝甚至危及生命。
相比一代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI穿透血脑屏障的能力更强，药物入脑浓度更高。而三代EGFR-TKI“新秀”利厄替尼引入萘胺结构+邻位氯原子，亲脂性更强，带来优异的血脑屏障穿透能力[8]。III期ASK-LC-120067-F-III研究的脑转移亚组分析显示，利厄替尼相较于吉非替尼显著改善脑转移患者的中位PFS（15.2个月 vs 8.3个月，HR=0.35，95%CI：0.22-0.56），降低疾病进展或死亡风险达65%。对于存在可测量脑转移灶的患者，利厄替尼展现出颇具竞争力的CNS ORR（88.9% vs 72.7%），颅内中位PFS达20.7个月（vs 7.1个月，HR=0.28，95% CI: 0.10-0.82），这一结果进一步印证了其CNS活性强、起效迅速和强效抑制CNS病灶进展的特点。
利厄替尼的创新性结构修饰为其优异的血脑屏障穿透能力打下了坚实的分子基础，并在临床试验中对脑转移患者展现出优异疗效和持久控制，这一结果为临床制定脑转移患者的治疗决策提供了强有力的循证支撑，利厄替尼或将成为兼顾“全身疗效+颅内控制”的EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗优选方案。
利厄替尼一线适应证获批，未来前景可期
在三代EGFR-TKI竞争日趋激烈的当下，利厄替尼凭借其优异的疗效、颅内活性和安全性获批EGFR突变晚期NSCLC一线治疗及EGFR T790M突变晚期NSCLC二线治疗的适应证，以“快速起步”的姿态进入临床应用。利厄替尼背后的分子设计理念、结构优化策略与临床获益高度统一，赋予了其在日益拥挤的三代EGFR-TKI一线治疗赛道中独特的竞争优势。但EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗模式的优化仍在持续，未来的探索方向倾向于三代EGFR-TKI加量或者联合治疗等模式。此外，随着精准治疗的推进，对特定人群如肿瘤负荷高、合并共突变等患者的最佳治疗模式等问题仍需进一步明确。同时，循环肿瘤DNA（ctDNA）和微小残留病灶（MRD）等生物标志物的深入应用，将为患者的个体化治疗提供有力工具，有望推动EGFR突变晚期NSCLC适应性治疗的进程。期待未来，随着利厄替尼临床应用证据的不断积累，利厄替尼继续在多个治疗场景中拓展应用范围，为EGFR突变NSCLC的治疗提供更多方案。
专家简介
- 王俊 教授 -
山东第一医科大学第一附属医院
肿瘤内科副主任，主任医师，教授，博士生导师
山东省肺癌研究所副所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员
CSCO患者教育专家委员会副主任委员
山东省医师协会肿瘤免疫治疗医师分会副主任委员
国家自然科学基金通讯评审专家
Front Immunol、中国肿瘤生物治疗杂志、精准医学杂志、肿瘤药学杂志编委
主持国家自然科学基金/山东省自然科学基金共5项，免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南、临床应用指南及多部共识执笔人，以第一/通讯作者发表SCI论文60余篇，获全军、省级科技进步/成果二等奖3项参考文献：
[1] 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南，2024版.
[2] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.
[3] Gou LY, Wu YL. Prevalence of driver mutations in non-small-cell lung cancers in the People's Republic of China. Lung Cancer (Auckl). 2014;5:1-9.
[4] Shi Y, Li J, Zhang S, et al. Molecular Epidemiology of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology - Mainland of China Subset Analysis of the PIONEER study. PLoS One. 2015;10(11):e0143515.
[5] 利厄替尼说明书.
[6] Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. Published online August 28, 2018.
[7] .Carlisle J W, Ramalingam S S. Improving outcomes for brain metastases in EGFR mutated NSCLC[J]. Translational Lung Cancer Research, 2019, 8(Suppl 4): S355.
[8] Zhang T, Qu R, Chan S, et al. Discovery of a novel third-generation EGFR inhibitor and identification of a potential combination strategy to overcome resistance. Mol Cancer. 2020;19(1):90.
编辑：Coco
审校：Ari
排版：Kenken
执行：Aurora
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