施国海教授：长期随访结果更新，免疫辅助治疗及双免方案引领

摘要：肾癌免疫治疗近年来取得突破性进展，尤其是与靶向药物联合方案，显著提升了中高危晚期患者的生存获益。在近期举行的ASCO年会上，公布了2项ccRCC免疫治疗研究。研究结果表明免疫治疗和双免治疗的随访时间进一步延长，提示ccRCC患者能够获得长期生存。肿瘤瞭望-泌尿

编者按：肾癌免疫治疗近年来取得突破性进展，尤其是与靶向药物联合方案，显著提升了中高危晚期患者的生存获益。在近期举行的ASCO年会上，公布了2项ccRCC免疫治疗研究。研究结果表明免疫治疗和双免治疗的随访时间进一步延长，提示ccRCC患者能够获得长期生存。肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀复旦大学附属肿瘤医院施国海教授分享相关研究内容，并进行精彩点评。

Five-year follow-up results from the phase 3 KEYNOTE-564 study of adjuvant pembrolizumab (pembro) for the treatment of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC).

帕博利珠单抗辅助治疗透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的3期KEYNOTE-564研究的五年随访结果

背景：

KEYNOTE-564研究确立了帕博利珠单抗单药作为术后ccRCC患者复发风险增加的首个显著改善无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的辅助治疗方案。这项研究报告了第四次预设的期中分析结果。

方法：

KEYNOTE-564是一项、双盲、安慰剂对照的3期研究，纳入了中高危（pT2 Gr 4或肉瘤样，或pT3Gr，N0 M0）或高危（pT4任何Gr，N0 M0，或任何pT和Gr，N M0）或M1且无证据（NED）的成人ccRCC患者，他们在肾切除术和/或转移切除术12周前以1:1随机分配接受帕博利珠单抗200 mg或安慰剂IV Q3W治疗。治疗持续约1年（17个周期），或直到复发、无法忍受的AEs或医生停止治疗。主要终点是研究者评估的DFS；关键次要终点是OS。该研究在早期分析中达到了DFS和OS目标；因此，没有进行后续正式统计检验。根据严重程度，在治疗停止后30-90天内收集了AEs，无论时间如何，都收集了严重的治疗相关AEs。

结果：

共994例患者被随机分配接受帕博利珠单抗（n=496）或安慰剂（n=98）治疗。截至2024年9月25日的数据截止日期，中位随访时间为69.5个月。所有患者在3年前完成了或停止了研究治疗。帕博利珠单抗组和安慰剂组分别发生了188例和241例DFS事件。中位DFS未达到（NR），而安慰剂组为68.3个月（HR 0.71，95% CI0.59-0.86）；5年时的估计DFS率分别为60.9%和52.2%。帕博利珠单抗组和安慰剂组分别发生了68例和99例OS事件。两组的中位OS均为NR（HR 0.66，95% CI 0.48-0.90）；5年时的估计OS率分别为87.7%和82.3%。DFS和OS结果在包括预先规定的风险和肉瘤样特征在内的关键亚组中是一致的。在3年内没有报告新的严重治疗相关不良反应。

结论：

经过5年的随访，与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗获益与既往分析一致，包括在所有亚组。没有发生新的严重治疗相关安全信号。帕博利珠单抗辅助治疗仍然是RCC复发风险增加患者的一线治疗选择。

大咖点评

施国海教授：辅助治疗很难做，免疫治疗可能对于肉瘤样分化肾癌疗效较靶向治疗更好，本研究入组了pT2 Gr 4或肉瘤样癌，这类肾癌复发率高，可能从免疫辅助治疗中获益。值得关注以下几点：

1. 帕博利珠单抗组和对照组的5年估计DFS率分别为60.9%和52.2%，5年估计OS率分别为87.7%和82.3%。可以看到帕博利珠单抗辅助治疗不但可以延长无疾病进展时间，降低5年的复发率，还可以给患者带来生存获益。仅仅用药一年后，就可带来获益。

2. 副作用方面，辅助治疗临床实行难点之一便是副作用。如何在收益和副作用取得平衡是比较难的，免疫治疗的副作用如免疫性肺炎、肠炎、心肌炎等等，都是全身性的反应，有的很难发现，有的很难处理，对于根治术后，辅助治疗患者承担昂贵的药物，并承担严重的不良反应，而这一切只有不到一半的人获益。从另一方面，晚期肾癌的治疗中位生存时间已经50个月以上，到底要不要这么早开始治疗，是否可以观察等待，等到病灶增大后再开始治疗。因此，临床上需要谨慎实行。

Nivolumab plus ipilimumab vs sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: Final analysis from the phase 3 CheckMate 214 trial.

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比舒尼替尼用于晚期肾细胞癌一线治疗：来自III期CheckMate 214试验的最终分析

背景：

在CheckMate 214试验中，与舒尼替尼相比，一线使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期肾细胞癌（aRCC）患者可提供显著长期获益。这项研究报告了意向治疗（ITT）人群以及国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）风险的最终疗效和安全性数据。

方法：

aRCC患者按1:1比例随机分配接受纳武利尤单抗3 mg/kg+伊匹木单抗1 mg/kg Q3W，然后是伊匹木单抗（3 mg/kg或240 mg Q2W或480 mg Q4W）；或舒尼替尼50 mg每天一次，持续4周停药2周。疗效终点包括整体生存率（OS），以及独立放射学审查委员会（IRRC）评估的中危/高危人群（主要）、ITT人群（次要）和低危（探索性）患者的无进展生存率（PFS）和客观缓解率（ORR）。

结果：

中位随访9年后，相比于舒尼替尼，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗后ITT人群（HR 0.71）和中危/高危人群（HR 0.69）的OS得到改善。ITT患者和中危/高危患者108个月OS率分别为31%（vs 对照组20%）和30%（vs 对照组19%）。在低危患者中，OS的HR从首次报告时的1.45降低至目前的0.80，显示了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的延迟获益。低危患者108个月OS率为35%（vs对照组22%）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗96个月的PFS率在ITT患者中为23%（vs对照组9%），中危/高危患者为25%（vs对照组9%），低危患者为13%（vs对照组11%）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的96个月持续应答率在ITT患者为48%（vs对照组19%），中危/高危患者50%（vs对照组23%），低危患者36%（vs对照组NA）。两组均未发生新的治疗相关死亡。将进行额外的亚组分析。

结论：

在晚期肾细胞癌（aRCC）中，一线使用免疫检查抑制剂联合治疗的最长和最终第3阶段随访（9年）中，与舒尼替尼相比，OS和PFS的里程碑率以及持久应答仍保持较高水平。未出现新的安全信号。

大咖点评

施国海教授：晚期肾癌的一线治疗，目前的数据更多支持靶免联合，无论是缩瘤率还是安全性，中国医生的接受度方面，医保报销等诸多因素都支持靶免治疗。但是双抗在晚期肾癌的疗效也非常值得期待，原因在于双抗组合对于高危晚期肾癌疗效显著，而这些高危晚期肾癌是临床治疗的难点。本研究中可以看到：

1. ITT患者、中危/高危患者108个月OS率分别为31%、30%，随访9年接近30%的高危病人可以从治疗获益，这为临床晚期高危肾癌患者提供了令人激动的信息，晚期肾癌进入了慢病时代。