摘要：近日，权威期刊《Stroke》发表了一项基于中国人群的大规模横断面研究，该研究由华中科技大学同济医学院公共卫生学院田耀华教授团队、首都医科大学附属北京友谊医院王振常教授团队以及开滦总医院吴寿岭教授团队联合完成。这项研究基于META-KLS（基于开滦研究的多模态
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环境中多重金属暴露与脑白质高信号的关联：来自中国人群的重要发现
撰文：景胜杰
近日，权威期刊《Stroke》发表了一项基于中国人群的大规模横断面研究，该研究由华中科技大学同济医学院公共卫生学院田耀华教授团队、首都医科大学附属北京友谊医院王振常教授团队以及开滦总医院吴寿岭教授团队联合完成。这项研究基于META-KLS（基于开滦研究的多模态医学影像研究）这一前瞻性队列，首次系统性探讨了15种血浆金属元素的单独及混合暴露对脑白质高信号（WMH）的影响，为理解环境金属暴露对脑健康的潜在危害提供了重要的流行病学证据，对临床医生认识和防控环境因素相关的脑血管疾病具有重要指导意义[1]。
1000多名患者接受多模态影像学检查
WMH是脑小血管病的重要影像学标志物。随着环境污染加剧，多种金属元素暴露的健康风险日益受到关注。研究从2020年12月开始招募既往无卒中、癌症或创伤性脑损伤病史的合格参与者，最终纳入1183名参与者（女性629名，男性554名，平均年龄53.9±12.0岁）接受脑磁共振成像扫描和临床评估。
图1：受试者筛选流程图[1]
金属暴露评估通过严格的血浆检测完成。参与者禁食后采血，样本2小时内处理并储存在-80°C。使用电感耦合等离子体质谱仪检测15种金属元素（镁、钙、钒、锰、钴、镍、铜、锌、砷、硒、铷、铯、铊、铅、镉），结果为3次测量平均值。
脑影像学采用3.0T磁共振扫描，研究采用Fazekas评分系统对WMH进行标准化评估。该评分系统将WMH分为两个亚型[2]：
（1）深部白质高信号（DWMH）评分标准（0-3分）：0分：无病变；1分：点状病变；2分：病变开始融合；3分：大片融合性病变。
（2）脑室周围白质高信号（PWMH）评分标准（0-3分）：0分：无病变；1分：帽状或铅笔样薄层病变；2分：光滑的晕圈；3分：不规则的脑室周围高信号延伸至深部白质。
总WMH负荷计算为DWMH评分与PWMH评分之和（范围0-6分）。本研究WMH负荷通过合并评分分类（DWMH≥2或PWMH=3）。
结果：砷、铜等多种金属显著增加脑白质损害风险
1、WMH负荷者多为高龄男性吸烟者
在1183名参与者中，220名（18.6%）存在WMH负荷。与无WMH负荷的参与者相比，有WMH负荷的个体更可能年龄较大、为男性、目前吸烟，并且收缩压升高。
表1：患者基线特征[1]
DWMH评分分布如下：325名参与者（27.5%）评分为0，638名（53.9%）评分为1，190名（16.1%）评分为2，30名（2.5%）评分为3。PWMH评分分布为：808名参与者（68.3%）评分为0，256名（21.6%）评分为1，91名（7.7%）评分为2，28名（2.4%）评分为3。
2、砷、铜、钒等显著增加WMH风险
表2：血浆金属浓度与WMH负荷风险的调整后比值比（95%置信区间）[1]
与第一三分位数组相比，第三三分位数组在多种金属暴露下显示出与WMH负荷的显著关联，包括砷（OR=1.57，95% CI：1.05-2.34）、铜（OR=2.01，95% CI：1.28-3.18）、钒（OR=1.68，95% CI：1.14-2.50）、铯（OR=1.61，95% CI：1.07-2.44）和铊（OR=1.56，95% CI：1.04-2.34），所有趋势P值均
3、脑区差异性损害：深部白质比脑室周围更易受金属影响
表3：金属暴露对不同脑区白质高信号的差异性影响[1]
对于DWMH，每增加一个四分位距的金属暴露，调整后OR及95% CI分别为：镁1.26（1.10-1.45）、钙1.28（1.11-1.47）、钒1.18（1.05-1.32）、铜1.34（1.15-1.58）、砷1.16（1.02-1.32）、硒1.27（1.10-1.47）、铷1.17（1.01-1.36）、铯1.50（1.29-1.75）、铊1.26（1.08-1.48）、铅1.24（1.07-1.45）和镉1.24（1.07-1.44）。值得注意的是，DWMH的风险与钴暴露水平呈负相关（OR=0.87，95% CI：0.77-0.98）。
4、混合金属暴露的协同效应：砷贡献最大
图2：基于加权分位数回归分析的金属混合物与白质高信号负荷的关联[1]
WQS指数显示与WMH负荷风险呈显著正相关（调整后OR=1.60，95% CI：1.09-2.34）。WQS指数的主要贡献者为砷（39.4%），其次是铅（12.5%）、铜（11.3%）、钒（9.0%）、硒（6.5%）、铯（6.0%）、铊（3.4%）和镁（2.2%）。双变量暴露-反应关系显示砷与铜之间存在潜在的协同作用，以及砷与钴之间的拮抗作用。
讨论：金属毒性机制与临床防控策略的思考
1、国际研究验证：砷、铅、铜损害脑健康证据确凿
本研究结果与既往金属暴露导致神经系统损害的研究高度一致。孟加拉国青少年研究发现血砷、锰与工作记忆较差相关，铅与视觉识别和记忆受损相关[3]。美国NHANES数据显示血铅与认知表现呈负相关[4]。美国印第安人研究证实尿砷与WMH负荷增加显著相关[5]。这些证据共同确立了砷作为WMH的主要关联金属，其次是铅和铜。
2、毒性机制阐明：血管内皮损伤与氧化应激双重打击
重金属对脑健康的损害涉及多重机制。首先，重金属直接损害血管内皮细胞，导致小血管异常和内皮功能障碍。其次，重金属诱导活性氧物质产生，造成氧化-抗氧化失衡，进一步降低一氧化氮生物利用度。砷还作为血小板聚集剂和血管抑制剂，加重内皮功能障碍和血管病变。这些机制可能导致血管损伤，如梗死或出血。
3、易感性发现：深部白质血管特征致其高风险
本研究首次发现DWMH比PWMH更易受金属暴露影响。深部白质严重依赖长微血管供血，这些血管特别易受有毒金属损害。金属在高代谢活动区域更显著地诱导炎症和氧化应激，导致DWMH损伤更明显。排除吸烟者后，砷与白质损害的关联减弱，提示吸烟是重金属暴露的重要来源。
表4：非吸烟者敏感性分析[1]
4、混合效应揭示：金属协同拮抗作用超越单一毒性
图3：血浆金属间的Spearman相关系数[1]
现实中个体同时暴露于多种金属，存在协同或拮抗作用。本研究中15种金属间的Spearman相关系数范围为-0.08至0.51，表明金属间存在一定程度的相关性但无严重共线性问题。WQS和qgcomp模型均证实金属混合物与WMH负荷风险正相关。砷、铅、铜是主要贡献者。贝叶斯核机器回归（BKMR）显示砷与铜存在协同效应，砷与钴存在拮抗效应。这提示金属间复杂的相互作用可能放大或减弱单一金属的毒性效应。
小结
本研究利用META-KLS的多模态影像学检查，首次全面评估了15种金属元素对中国成年人脑白质高信号的影响，证实砷、铅、铜、钒、硒、铯、铊和镁在单金属和多金属模型中均显著增加WMH负荷风险，深部白质比脑室周围白质更易受损，其中砷是混合暴露的主要贡献者。研究结果为环境金属暴露的脑健康危害提供了重要流行病学证据，强调了加强环境污染防控、减少重金属暴露对预防脑血管疾病的重要性，为制定相应的公共卫生政策提供了科学依据。
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参考文献
[1]Wang J, Zeng HL, Hui Y, et al. Exposure to Multiple Metals and Cerebral White Matter Hyperintensity in Chinese Population: A Cross-Sectional Study. Stroke. 2025;56:00-00.
[2]丁啸,王婧,伋立荣,等. 中青年男性阻塞性睡眠呼吸暂停患者脑白质高信号的特征及其对认知功能的影响[J]. 中华结核和呼吸杂志,2025,48(04)：350-357.DOI:10.3760/cma.j.cn112147-20241017-00616
[3]Saxena R, Gamble M, Wasserman GA, et al. Mixed metals exposure and cognitive function in Bangladeshi adolescents. Ecotoxicol Environ Saf. 2022;232:113229.
[4]Song S, Liu N, Wang G, et al. Sex specificity in the mixed effects of blood heavy metals and cognitive function on elderly: evidence from NHANES. Nutrients. 2023;15:2874.
[5]Suchy-Dicey A, Noonan C, Burduli E, et al. Urinary arsenic and cadmium associations with findings from cranial MRI in American Indians: data from the strong heart study. Environ Health Perspect. 2020;128:127009.
责任编辑：梦琳
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来源：科学知青