摘要：尽管观察性研究提示了一些潜在的可改变风险因素（如社会经济不平等、吸烟、血脂异常、高血压、肥胖等），但这些关联易受混杂因素和反向因果关联的干扰，难以确立可靠的因果关系。

心血管代谢性多病（CMM），即同时患有2种或以上心血管代谢疾病（如2型糖尿病T2D、冠心病CAD、脑卒中）。

尽管观察性研究提示了一些潜在的可改变风险因素（如社会经济不平等、吸烟、血脂异常、高血压、肥胖等），但这些关联易受混杂因素和反向因果关联的干扰，难以确立可靠的因果关系。

2025年6月6日，北京大学学者用孟德尔随机化，在期刊《Cardiovascular Diabetology》（医学一区Top，IF=8.5）发表题为：“Causal association of modifiable factors with cardiometabolic multimorbidity: an exposome-wide Mendelian randomization investigation”的研究论文。

本研究首次通过三阶段孟德尔随机化（MR）技术，旨在系统探究四大领域（社会经济、行为、生化、体格指标）共35个可改变因素与CMM及各单一疾病（CMM，包括T2D, CAD, 脑卒中）的因果关联。

本研究采用了创新的三阶段孟德尔随机化（MR）分析框架，数据来自于全基因组关联研究（GWAS）汇总数据：

阶段1 (TSMR + 校正)： 使用双样本MR（TSMR）初步评估每个暴露因素对每个结局（CMM及三种CMD）的因果效应，并进行样本重叠校正和多重检验校正；

阶段2 (MVMR)： 在TSMR筛选出的显著关联基础上，使用多变量MR（MVMR）分析同一领域内多个暴露因素对同一结局的独立因果效应，消除领域内因素间的相互影响；

阶段3 (多响应MR)： 应用新兴的多响应MR方法，在单一模型中同时分析多个CMD结局，识别暴露因素对多个结局的共同或特异性因果关联，并考虑暴露间的条件独立性，进一步强化因果推断的稳健性。

图1 研究设计流程图

主要研究结果

一、TSMR阶段

在样本重叠校正和多重检验后，研究共鉴定出13个与CMM风险有稳健因果关联的因素。

保护性因素：教育程度、家庭收入和FEV₁；

危险性因素：吸烟行为、休闲屏幕时间、LDL-C、总胆固醇、ApoB、空腹血糖、HbA1c、收缩压、舒张压和BMI。

图2 在潜在样本重叠校正分析后，可改变因素与CMM之间的TSMR分析

图3 TSMR分析中样本重叠校正差异、异质性和多效性的检测

类似模式也在T2D, CAD, 脑卒中中被观察到（分别有13、19、8个显著关联因素）。

二、MVMR阶段

在各自领域内调整其他因素后，MVMR结果显示，在单一领域内，家庭收入、终生吸烟行为、HbA1c、收缩压和FEV1与CMM之间均为独立关联。

图4 在单个领域内调整暴露因素后，可改变因素与CMM之间的MVMR分析

同样，在三个CMD中也观察到相似的结果。

三、多响应MR阶段

多响应MR进一步表明了因果推断的稳健性，结果强化了教育程度、终生吸烟行为、中等至剧烈强度的体育活动、休闲屏幕时间、血清尿酸盐和BMI与不同 CMD之间的关联。

因此，这些因素是CMM和CMDs预防的优先考虑因素。

图5 可改变因素与CMM和CMD之间的共同和不同的因果关联

综上所述，研究表明，提高受教育程度、维持良好的血清尿酸和控制肥胖是预防CMM的重点，避免吸烟和久坐行为以及加强体育活动也具有显著的保护作用。此外，改善血脂异常和血糖异常，维持良好的血压，增强肺功能，将有助于共同管理CMDs和预防长期CMM病情。

来源：郑老师讲统计