摘要：过渡金属催化的烷基金属物种的区域选择性和对映选择性交叉偶联反应是现代有机合成的基石，它能够以高精度构建碳-碳和碳-杂原子键，从而快速合成具有分子复杂性的有机目标。然而，在烷基金属物种的催化生成中精确控制选择性仍然是一个艰巨的挑战。一个主要障碍在于精确控制催化生
过渡金属催化的烷基金属物种的区域选择性和对映选择性交叉偶联反应是现代有机合成的基石，它能够以高精度构建碳-碳和碳-杂原子键，从而快速合成具有分子复杂性的有机目标。然而，在烷基金属物种的催化生成中精确控制选择性仍然是一个艰巨的挑战。一个主要障碍在于精确控制催化生成的烷基金属物种的区域和位点选择性。在相同条件下从同一个前体选择性地生成不同的烷基金属中间体仍然是一个未知且具有挑战性的问题。
南方科技大学舒伟课题组长期致力于烷基金属物种的绿色催化生成和选择性转化化学。在前期工作基础上（Nat. Commun. 2025, 16, 4163，点击阅读详细）发展了非活化烯烃与苯乙烯的化学选择性和区域选择性不对称烯烃-烯烃交叉羰基化的新模式，通过对两组分烯烃的选择性氢羰基化策略实现手性α-芳基酮的构建。南方科技大学舒伟课题组发展了镍催化非活化烯烃的自适应迁移不对称交叉氢羰基化反应（图1）。值得一提的是，未活化烯烃在镍与配体的作用下，通过自适应迁移过程，生成两种不同的烷基金属中间体，进而实现手性α-芳基酮类化合物的合成。这种反应模式不仅能够解决从单一前体选择性形成不同烷基金属中间体的难题，还能为合成具有复杂结构的有机分子提供一种高效的新途径。
图1. 背景介绍及本文工作
为了研究该反应模式的可行性，作者使用4-苯基-1-丁烯（1a）和氯甲酸丙酯（2）作为模板底物来探索该反应条件（图2）。经过对反应参数的初步评估，确定使用Ni(OAc)2•4H2O作为催化剂，三甲氧基硅烷作为氢源，碳酸氢钠作为碱，在室温下进行反应。通过对配体类型的评估，发现吡啶单噁唑啉配体对于反应至关重要，特别是配体上不同位置的取代基对反应的效率和对映选择性有着显著影响。经过一系列配体的筛选和优化，最终确定了带有特定取代基的吡啶单噁唑啉配体L15，能够在低温（-10 ℃）下实现高达93%的对映选择性和92%的产率。
图2. 条件优化
在最优条件下，作者对非活化烯烃的适用范围进行了考察（图3）。结果表明，该反应表现出广泛的底物兼容性，无论是末端烯烃还是内部烯烃，都能作为底物参与反应，生成相应的α-芳基化不对称二烷基酮。末端烯烃中，芳基通过不同长度烷基链连接双键时，均能高效反应。芳环上带有吸电子基团或给电子基团以及含杂环的非活性烯烃也能适用于该反应。此外，不同E/Z比的内烯烃混合物也能很好地发生该反应。
图3. 底物拓展
值得注意的是，该反应可以进行两种不同的烯烃交叉偶联，其中烯烃的一种组分负责异构化为伯烷基镍中间体，烯烃的另一种组份负责异构化为苄基烷基中间体，得到一系列的手性α-芳基二烷基酮类化合物（图4）。
图4. 底物拓展
接下来，作者对反应机理进行了探索（图5）。首先开展了一系列氘代实验，结果表明，非活性烯烃异构化为伯烷基镍物种是可逆的，但苄基镍物种的形成是不可逆的。非活性烯烃的迁移氢酰化反应表明酰基镍中间体可能参与反应。非线性效应研究表明对映选择性决定步骤涉及单个金属中心。
图5. 机理实验研究
基于初步的机理实验结果和有关文献报道，作者提出了反应的可能机理（图6）。首先，配体配位的零价镍物种（A）与氯甲酸酯（2）发生氧化加成生成Ni(II)中间体（B），随后经过羰基挤出CO并形成CO配位中间体C。在硅烷和碱的作用下，C发生转金属化生成镍氢物种D，接着D通过迁移插入烯烃6形成烷基镍E，E通过链行走（β-H消除和NiH插入）过程，生成动力学控制的伯烷基镍中间体F。F通过分子内迁移插入CO形成酰基镍中间体G，G再与硅烷发生转金属化形成酰基-Ni-H物种H。H通过选择性迁移氢化金属化与带有芳基的烯烃（1或4）反应生成中间体I，I再通过链行走（β-H消除和NiH插入）形成热力学控制的苄基镍物种J。最后，J通过还原消除生成最终产物7，同时再生Ni(0)催化剂A，完成催化循环。
图6. 可能的反应机理
综上，南方科技大学舒伟课题组发展了镍催化非活化烯烃的自适应迁移不对称交叉氢羰基化反应，以非活化烯烃为原料直接合成一系列手性α-芳基二烷基酮化合物。该反应中，同一烯烃通过镍催化的自适应迁移，在相同条件下生成动力学控制的末端烷基镍和热力学控制的苄基镍两种中间体。该方法对两种不同的非活化烯烃也能很好的实现自适应迁移不对称交叉氢羰基化反应。这一成果不仅丰富了过渡金属催化的交叉偶联反应的类型，也为合成具有复杂结构的有机分子提供了新的思路和方法，具有重要的科学意义和应用前景。该工作发表在JACS，2022级博士生杜一鸣为论文第一作者，舒伟为通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金和深圳市科技创新委员会等项目的支持。
Nickel-Catalyzed Adaptive Migration Enabled Asymmetric Cross-Hydrocarbonylation of Unactivated Alkenes
Yi-Ming Du, Jia-Ni Lin, Yu-Long Li, Qiong Yu, Wei Shu*
J. Am. Chem. Soc., 2025, 147, 18944, DOI: 10.1021/jacs.5c03451
研究团队简介
舒伟博士，研究员、课题组长、博士生导师。本科毕业于南开大学，获理学、经济学双学士学位；博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从麻生明研究员和贾国成教授，获中科院院长优秀奖；博士毕业后分别于苏黎世大学、普林斯顿大学和麻省理工学院从事博士后和研究工作；2018年5月加入南方科技大学化学系开展独立研究。迄今为止，舒伟博士在Nat. Synth., Sci. Adv., Nat. Commun., JACS, ACIE等国际一流期刊发表论文八十余篇；其中2019年以来，以第一/通讯作者发表SCI论文六十余篇，包括Nat. Synth. 1篇, Sci. Adv. 3篇，ACIE 11篇，Nat. Commun. 6篇，CCS Chem. 1篇，JACS 2篇，JACS Au 1篇，Sci. China Chem. 2篇，Chem Catal. 2篇，ACS Catal. 6篇，Chem. Sci. 7篇，申请和授权专利12项。目前课题组围绕可见光催化及第一过渡系金属催化，在烷基金属物种的催化生成和选择性转化领域取得良好积累和多项成果。课题组长期招聘博士后和访问学生。欢迎具有热爱化学、踏实、勤奋努力的同学加入本课题组，共同奋斗和成长。联系方式：shuw@sustech.edu.cn
来源：X一MOL资讯
