摘要：近日，国产创新药甘露特钠胶囊被爆药品注册证过期而停产。甘露特钠相关争议再次回到了舆论的风口浪尖。这一“腥风血雨体质”的药物在阿尔茨海默病（AD）药物研发中的重磅突破是否实至名归？
近日，国产创新药甘露特钠胶囊被爆药品注册证过期而停产。甘露特钠相关争议再次回到了舆论的风口浪尖。这一“腥风血雨体质”的药物在阿尔茨海默病（AD）药物研发中的重磅突破是否实至名归？
有学术观点认为，一个药物不可能有这么多的靶点可以治疗或缓解同一种疾病。然而，AD发病机制复杂，存在肠道菌群紊乱、神经炎症、Aβ与Tau沉积等多种病理，单一靶向干预难以全面解决神经退行性病变中涉及的多环节损伤。诸多研究证据表明，肠道菌群可通过“微生物群-肠-脑轴”介导神经炎症、Aβ和tau蛋白磷酸化的产生，并贯穿疾病进展的整个过程。
美国神经科学家Jeffrey Cummings教授指出：“炎症是AD疾病发病机制中的重要组成部分，而且不仅仅是AD，也包括所有已知的神经退行性疾病。近几年研究中对肠道微生物组有着极大兴趣，包括它与炎症的关系及其对神经退行性疾病的影响[1]。”
肠道菌群与神经炎症的关联，正成为神经退行性疾病药物管线中备受瞩目的新兴假说。然而，科学探索并非一朝一夕。复杂的病理机制与漫长的研发周期，使得患者在对抗AD的道路上举步维艰。
传统的AD治疗药物主要为症状治疗药物，包括胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂等。这些药物只能短期缓解临床症状，且患者耐受性较差，并不能改变疾病的进程。近日，首都医科大学宣武医院团队发表的研究进一步引起了担忧：轻度认知障碍（MCI）患者经胆碱酯酶抑制剂治疗，不仅没起到保护作用，反而让发展成AD的风险飙升77%[2]。
首都医科大学宣武医院团队发表的研究
2025年5月12日，美国顶级医学期刊JAMA Neurology发表了一项引发全球关注的真实世界研究。234例早期AD患者，14个月静脉注射仑卡奈单抗，完整的门诊治疗记录被首次披露：约半年的治疗期间，患者的认知功能每年平均下降幅度超过1分，与既往相比临床试验中安慰剂对照组差异较小，表明研究期间仑卡奈单抗未能明显减缓认知退化。研究表明，目前仅7个月的随访不足以观察药物对认知下降的长期抑制作用，后续将通过更长期的比较分析进一步验证其疗效[3]。
尽管如此，科学家们并未停止探索的脚步。当前AD在研药物靶点分布发生显著变化，神经炎症药物临床试验数量已与靶向Aβ药物的数量相当[4]。这标志着AD药物靶点正经历前所未有的多元化拓展，靶向神经炎症正在成为AD药物研发的值得重点关注的新动向。
处于临床试验阶段的AD治疗药物
为什么是神经炎症？
越来越多的研究表明，神经炎症贯穿了AD发生与发展的整个过程。早期对于AD的认识为Aβ淀粉样蛋白沉积、tau蛋白神经纤维缠结。然而，越来越多的病理表现提示：除了Aβ和tau以外，还有其他的机制介入AD的发展过程，包括菌群-肠-脑轴的学说、全身免疫、α突触核蛋白、环境毒素等。其中，神经炎症通路的参与引起了诸多研究者们的关注。
2021年7月，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科陈生弟、汤荟冬教授团队在国际知名杂志Ageing Research Reviews发表的“Inflammatory pathways in Alzheimer’s disease mediated by gut microbiota”（《肠道菌群介导的阿尔茨海默病的炎症通路》），重点关注了肠道菌群如何通过炎症通路[5]，直接或间接地影响AD的发生与发展。
该综述重点探讨了肠道菌群通过炎症通路介导AD发病的作用机制，总结肠道菌群、炎症和AD之间的相互作用方式，详细阐述肠道菌群通过炎症通路对AD的直接和间接调节作用，主要由肠道菌群的成分（脂多糖和淀粉样肽）、细菌的代谢物（短链脂肪酸、支链氨基酸和神经递质）和功能性副产物（胆汁酸）介导。
2025年3月31日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院赵兴明教授团队联合多家单位，对476例中国受试者进行深度粪便宏基因组测序，构建了迄今为止最大的AD多阶段肠道菌群数据集，基于张江国际脑库（ZIB）神经退行性疾病队列，通过多阶段、大规模肠道菌群研究，揭示了AD进展过程中广泛的肠道菌群失调，研究发现部分差异丰度菌与神经炎症、神经递质失调等AD病理事件密切相关。研究成果以《Metagenomic analysis characterizes stage-specific gut microbiota in Alzheimer's disease》为题，正式发表在Nature旗下精神病学领域高水平期刊Molecular Psychiatry[6]。
更多研究发现，调节神经炎症，可覆盖AD病理机制和病程。来自伦敦帝国理工学院脑科学系Fangda Leng和Paul Edison在国际顶级期刊Nature Reviews Neurology发表题为“Neuroinflammation and microglial activation in Alzheimer disease: where do we go from here？”（《阿尔茨海默病中的神经炎症和小胶质细胞激活：我们何去何从？》）的综述[7]，文中提到神经炎症与Aβ蛋白、tau蛋白之间的相互关系。
2025年1月31日，德国神经退行性疾病中心、波恩大学医院和波恩大学的科学家联合发表了一项突破性研究，研究揭示抑制神经炎症有助于清除大脑中的Aβ，从而有望成为AD治疗的新策略。研究基于细胞培养、动物实验和患者组织样本，已发表于Cell子刊Immunity（lF：25.5）。研究结果表明，NLRP3位于线粒体，调节小胶质细胞代谢；抑制NLRP3可增加谷氨酰胺利用和α-KG水平；α-KG调节表观遗传，触发吞噬基因转录；这种细胞重编程增强了小胶质细胞对Aβ的摄取和降解[8]。
2025年6月3日，美国神经科学家Jeffrey Cummings教授团队于顶级期刊BMJ（IF：93.6）发表综述《Alzheimer’s disease drug development pipeline：2025》，研究系统分析当前全球AD药物开发格局，结果指出甘露特纳胶囊是肠道菌群疗法（肠脑轴）的代表药物，通过调节菌群减少外周Th1炎症[9]。研究结果不仅标志着甘露特钠作为前沿AD创新疗法在国际学术舞台崭露头角，更凸显其通过肠脑轴机制研究AD复杂病因，正引领国际学术界对AD发病机制进一步深入探索。
2019年，Cell Research发表的甘露特钠疗效机制研究，研究者提出了一个全新假说：AD的发生与发展，源于肠道菌群紊乱—免疫失衡—神经炎症这一连锁反应。
该研究发现，甘露特钠可重塑肠道菌群，使紊乱的代谢产物正常化，减少Th1细胞向大脑的浸润，抑制小胶质细胞的激活，抑制神经炎症，降低脑内多种细胞因子水平，同时也减少了Aβ和Tau，最终改善认知功能[10]。
2019年甘露特钠关键机制研究发表
AD进展中脑肠轴的作用机制示意图及干预策略
该论文一经发表即陷入学术争议漩涡，部分中国学者称，关于甘露特钠的机制论文造假，甚至说“不造假是不可能的”。同样，这一发现也震动了国际药研界，更掀起了脑肠轴机制研究的热潮，世界开始认识肠道菌群在中枢神经系统中的重要地位。
美国圣路易斯华盛顿大学David M. Holtzman教授于《实验与分子医学》（Experimental & Molecular Medicine）发表AD与肠道菌群专题综述，提出“健康脑肠轴”与“AD脑肠轴”概念，指出通过重塑菌群→神经炎症↓→神经元损伤↓是AD脑肠轴的重要干预策略。综述指出，甘露特钠可减少外周免疫细胞向大脑的浸润，抑制神经炎症，作者认为“调节肠道菌群可能是延缓AD进展的一个有前景的策略”[11]。
2023年《科学转化医学》上发表的一篇题为“Gut microbiome composition may be an indicator of preclinical Alzheimer’s disease”的研究结果显示：在AD出现临床症状前，患者的肠道菌群就已经发生了变化，定向干预肠道菌群可逆转或改善AD病理[12]。
2020年，甘露特钠发明人被Nature杂志评为5位“2020年关注人物”之一。迄今，甘露特钠被提及/被引用已超过1000余次。
随着甘露特钠研究的不断深入，其作用机制不断被验证。
2024年，圣路易斯华盛顿大学和芝加哥大学两个不同实验室用5XFAD和APPPS1-21转基因小鼠模型背对背验证结果显示，甘露特钠显著改变了两个小鼠模型的多个相同细菌种类，从而改变菌群代谢，显著提高了氨基酸产量并且影响色氨酸通路。同时研究发现，甘露特纳显著降低外周和皮质组织中促炎细胞因子和趋化因子水平；抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，显著降低斑块及其周边反应性小胶质细胞，同时增加了稳态小胶质细胞，并可降低Aβ负荷[13]。
David M. Holtzman教授和Sangram S. Sisodia教授共同发表重磅背对背研究验证甘露特钠作用机制
同年，上海药物研究所进行的动物实验进一步揭示甘露特钠对菌群发挥作用的分子机制。研究结果发现，甘露特钠通过直接与Rib黏附蛋白的GIANLDKL氨基酸区域结合，阻断了Ribhigh-L.m.与肠道上皮细胞的黏附，纠正过量乳酸的积聚，抑制GPR81-NFκB介导的SAA的产生，最终缓解Th1细胞引起的炎症反应[14]。
当甘露特钠的作用机制被指“难以理解”、国内III期临床数据被质疑“或受安慰剂效应影响”、国际临床III期被诟病“断然中止”时，这款靶向脑肠轴的创新药物在学界风暴和质疑争议声中开启了一项纳入3300例AD患者、长达96周的上市后研究，旨在评估甘露特钠临床长期疗效与安全性。这些患者普遍伴有高血压、糖尿病、心血管等疾病，服药背景复杂，接近真实临床治疗。
2024年4月，已公布甘露特钠长期有效性与安全性上市后研究中期分析结果显示，该药物对于从未接受常规治疗药物（SOC）治疗的轻中度AD患者，使用单药治疗1年后，患者的认知功能（ADAS-cog、MMSE）、日常生活能力（ADCS-ADL）均较基线持续改善。60%的患者用药后疗效指标稳定改善，其中31%的初治患者疗效显著，呈现“阻止或延缓病程趋势”。认知功能分别较基线改善0.83分（ADAS-cog11量表）和0.7分（MMSE量表），日常生活能力改善2.0分（ADCS-ADL量表）。在安全性方面，临床研究并未发现与药物相关的严重不良反应。与Aβ单抗类药物相比，甘露特钠在给药途径、安全性和疗效方面更具优势[15]。
争议不休，验证不止。甘露特钠停产风波突袭，脑肠轴先锋能否坚守AD攻坚阵地？科学争议的本质是认知迭代的必经之路，而甘露特钠的争议与验证历程，恰是AD治疗领域突破瓶颈的缩影——我们看到了脑肠轴理论从备受质疑、争议到走向共识的转变。如今，脑肠轴已成为当前AD病理机制探索中备受瞩目的主流方向。这正是科学的力量。
在探索真理的道路上，我们应当坚持回归科学本质，以理性和严谨的态度，鼓励医学的创新与突破，加速满足未尽的临床需求。相信，随着越来越多的科学证据和临床数据浮出水面，脑肠轴理论终将在AD研究的长河中，镌刻下不可替代的里程碑意义。
参考文献
1.Di Gioia, D., Bozzi Cionci, N., Baffoni, L. et al. A prospective longitudinal study on the microbiota composition in amyotrophic lateral sclerosis. BMC Med 18, 153 (2020).
2.Marogianni C, Siokas V, Dardiotis E. Recent advances in the detection and management of motor dysfunction in Alzheimer's disease. Psychiatriki. Published online May 14, 2025.
3.Paczynski M, Hofmann A, Posey Z, et al. Lecanemab Treatment in a Specialty Memory Clinic. JAMA Neurol. Published online May 12, 2025.
4.Cummings JL, Zhou Y, Lee G, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2025. Alzheimers Dement (N Y). 2025;11(2):e70098. Published 2025 Jun 3.
5.Qian XH, Song XX, Liu XL, et al. Inflammatory pathways in Alzheimer’s disease mediated by gut microbiota. Ageing Res Rev. 2021;68:101317.
6.Jia L, Ke Y, Zhao S, et al. Metagenomic analysis characterizes stage-specific gut microbiota in Alzheimer's disease. Mol Psychiatry. Published online March 31, 2025.
7.Leng F, Edison P. Neuroinflammation and microglial activation in Alzheimer disease: where do we go from here? Nat Rev Neurol. 2021;17(3):157-172
8.McManus RM, Komes MP, Griep A, et al. NLRP3-mediated glutaminolysis controls microglial phagocytosis to promote Alzheimer's disease progression. Immunity. 2025;58(2):326-343.e11.
9.Mahase E. Alzheimer's disease: Rise in new drugs being trialled sparks hope among experts. BMJ. 2025;389:r1148.
10.Wang X, Sun G, Feng T, et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer's disease progression. Cell Res. 2019;29(10):787-803.
11.Seo DO, Holtzman DM. Current understanding of the Alzheimer's disease-associated microbiome and therapeutic strategies. Exp Mol Med. 2024;56(1):86-94.
Ferreiro AL, Choi J, Ryou J, et al. Gut microbiome composition may be an indicator of preclinical Alzheimer's disease. Sci Transl Med. 2023;15(700):eabo2984.
12.Bosch ME, Dodiya HB, Michalkiewicz J, et al. Sodium oligomannate alters gut microbiota, reduces cerebral amyloidosis and reactive microglia in a sex-specific manner. Mol Neurodegener. 2024;19(1):18.
13.Wang X, Xie Z, Yuan J, et al. Sodium oligomannate disrupts the adherence of Ribhigh bacteria to gut epithelia to block SAA-triggered Th1 inflammation in 5XFAD transgenic mice. Cell Discov. 2024;10(1):115.
14.CTAD 2024. LP021- Post-Marketing Study of Sodium Oligomannate: Long-Term Safety and Effectiveness of an Agent Targeting the Gut Microbiome for the Treatment of Alzheimer’s Disease.
来源：神经时讯一点号
