摘要：6月12日董广彬教授在Science上发表了题为“Carbonyl-to-sulfur swap enabled by sequential double carbon-carbon bond activation”的论文，针对三维sp³体系开发了新型原子交换
6月12日董广彬教授在Science上发表了题为“Carbonyl-to-sulfur swap enabled by sequential double carbon-carbon bond activation”的论文，针对三维sp³体系开发了新型原子交换平台，突破了传统平面分子修饰局限！
作者仅仅2人！董广彬，Science！
仅隔11天，6月23日，再次在Nature上发表了题为“Modular arene functionalization by differential 1,2-diborylation”的大作，迄今为止，这是董广彬教授在Nature上发表的第5篇正刊！
邻位双取代芳环广泛存在于小分子药物中（约占苯系药物的50%），但现有合成策略存在显著局限：传统逐步官能化法缺乏模块性；芳炔介导法难以控制无电子偏向底物的区域选择性；钯/降冰片烯（Catellani型）催化对邻位官能团的引入类型限制严苛。尽管硼化芳烃可通过成熟反应（如Suzuki偶联）转化为多样官能团，但直接区域选择性安装两个差异化硼基的方法尚未实现。
成果简介
针对以上难题，美国芝加哥大学董广彬教授、匹兹堡大学刘鹏教授和默克公司付悦等研究人员报道了一种镍催化的芳环邻位选择性双硼化方法，可直接在易得的芳基三氟甲磺酸酯或氯化物底物上以区域和位点选择性方式安装两个化学性质差异化的硼基团（Bpin和Bdan）。
该反应在简单温和条件下进行，而且可以规模化，展现广泛的底物范围和优异的官能团耐受性。由于每个硼基可以独立转化为多种官能团，该方法为构建多样化邻位双官能团化芳烃提供了模块化、区域选择性和发散性策略。实验与计算机理研究揭示了一种涉及去芳构化偕二硼物种形成及1,2-硼迁移的独特反应路径，其选择性由硼基与镍催化剂的空间相互作用控制。这一机制认知对开发其他硼介导的官能化反应具有广泛意义。
值得注意的是，这已是董广彬老师的第5篇Nature正刊！
图文导读
图1 邻位双官能团化芳烃的构建策略
图1对比了不同邻位双取代芳烃合成方法：a部分展示药物分子中邻位双取代芳烃的普遍性（如缬沙坦、达沙替尼）；b部分指出传统分步官能化法（需5-7步）缺乏模块性，芳炔法区域选择性控制难，Catellani反应官能团受限；c部分提出本研究的镍催化策略——以易得芳基三氟甲磺酸酯/氯化物为底物，通过Bpin-Bdan试剂一步实现区域选择性双硼化，生成的差异化硼基可模块化转化为多样官能团（如氯代、羟基、芳基等），为构建类似物库提供高效路径。
图2 双硼化反应的发现与条件优化
图2展示了双硼化反应的发现与优化过程：a部分揭示设计思路——预期通过Pd/NBE催化实现Bpin(亲电性更强)邻位/Bdan间位安装，但实际镍催化意外得到反向区域选择性产物（3a，经X射线确证）；b部分系统优化条件（以邻甲苯基三氟甲磺酸酯1a为模型底物），确立最佳体系：Ni(COD)₂/PPhCy₂催化剂、DABCO碱、环己烷溶剂，获得97%收率，关键控制实验证明镍配合物、膦配体和碱不可或缺；c部分扩展至芳基氯化物，发现TIPS-OTf添加剂可活化惰性C-Cl键（如苯氯代物收率86%），突破底物限制。
图3 芳基三氟甲磺酸酯的底物适用范围
图3系统考察了芳基三氟甲磺酸酯的底物普适性：在优化条件（A: 标准条件；B: 添加TIPS-OTf/过量碱）下，邻/间/对位取代（3a-3f）、含氟/三氟甲基/硅基/醚/酯/酮/吡啶/邻苯二甲酰亚胺等官能团底物（3e-3u, 3aa-ab）均高效转化（43-95%收率）。稠环芳烃（萘3ac、吲哚3ad、二氢苯并呋喃3ae、咔唑3ag）及生物活性分子（雌酮3ai、依折麦布3aj、扑热息痛3ak）成功实现位点选择性双硼化，其中未保护的3,4-二氢喹啉酮（3ah）在修饰条件下仍兼容，凸显其在后期官能化中的应用潜力。
图4 芳基氯化物的底物适用范围
图4验证了芳基氯化物的适用性：采用含TIPS-OTf的条件（C/D），苯基/烯烃/氟代/硼酸酯/硅醚/吗啉取代芳氯（5a-i）及杂芳环（苯并噻唑5j、噻吩5k）均顺利转化（31-87%收率）。未保护氮杂环（吡咯并吡啶5l）、高活性基团（游离哌啶5m、酚羟基5n-p）甚至二氯化物（5q，安装四个硼基）均耐受。复杂药物分子（吲哚美辛5r、维生素E 5t、非诺贝特5u）和含游离脲（5s）、酰胺（5v）、羧酸（5v）的底物亦适用，证实了该方法对敏感官能团的兼容性。
图5 合成应用与机理研究
图5展示了合成应用与机理验证：图a实现了无手套箱操作（使用空气稳定Ni(COD)DQ催化剂）和克级规模合成（3o, 1.41 g）；图b通过"两步"策略验证模块化转化——Bpin可选择性转化为炔基/芳基/烷基等（8a-14b），Bdan随后独立转化为卤素/氨基/硒基等，通过顺序调控甚至获得官能团"互换"产物（8b vs 9b）；图c快速构建6种2-芳基丙酸类生物活性分子类似物，传统方法需5-7步而该方法仅1步双硼化+衍生化。
机理实验表明：反应非自由基路径，芳基-Ni(II)络合物为关键中间体，动力学同位素效应（KIE=1.1-1.2）证明C-H断裂非决速步，DFT计算揭示独特机理——σ键复分解（TS2, 决速步）形成去芳构化偕二硼物种（IM4），经Bdan介导的1,2-硼迁移（TS5能垒16.9 kcal/mol）实现区域选择性控制。
结论展望
该研究开发了一种镍催化通用芳基三氟甲磺酸酯和氯化物的选择性双硼化反应，实现了邻位两个差异化硼基的位点与区域选择性安装。反应条件温和且化学选择性优异，两个硼基可模块化独立转化为多样官能团。该方法有望在先进生物活性分子的后期官能化中发挥价值。所揭示的罕见机制和活化模式为金属硼物种反应性提供了新见解，目前正致力于通过捕获去芳构化中间体开发去芳构硼化反应。
文献信息
Huo, J., Fu, Y., Tang, M.J. et al. Modular arene functionalization by differential 1,2-diborylation. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09284-5
来源：朱老师讲VASP