导语Semaglutide作为一种长效GLP-1受体激动剂，在肥胖治疗领域取得了显著的突破。它通过模拟肠促胰岛素的作用，有效降低血糖和减少食物摄入，从而实现显著的减重效果。然而，其在能量平衡调节中的具体机制尚不完全清楚。近期，Teixidor-Deulofeu等人的研究[1]揭示了Semaglutide通过激活背侧迷走神经复合体（DVC）中的Adcyap1+神经元来调节能量平衡，这一发现为肥胖治疗提供了新的靶点和机制理解。摘要：导语Semaglutide作为一种长效GLP-1受体激动剂，在肥胖治疗领域取得了显著的突破。它通过模拟肠促胰岛素的作用，有效降低血糖和减少食物摄入，从而实现显著的减重效果。然而，其在能量平衡调节中的具体机制尚不完全清楚。近期，Teixidor-Deulofeu
TRAP2技术的应用
为了研究Semaglutide激活的DVC神经元的功能，研究者利用了TRAP2技术。这种技术允许在特定时间窗口内，通过给予4-羟基他莫昔芬（4TM），将CreERT2重组酶从细胞质转移到细胞核，从而在Cre依赖的AAV载体中实现基因的永久表达。通过在TRAP2小鼠的DVC区域注射编码hM3DGq和mCherry的Cre依赖AAV载体，研究者成功地在Semaglutide激活的DVC神经元中表达了hM3DGq，使得这些神经元可以通过CNO（clozapine-N-oxide）重新激活。神经元的化学遗传激活
研究者通过化学遗传学方法，利用CNO激活Semaglutide响应的DVC神经元。实验结果显示，这种激活能够模拟Semaglutide对能量平衡的影响，包括减少食物摄入、降低体重和促进脂肪利用。这一发现表明，DVC神经元在Semaglutide的减重效果中起着关键作用。神经元的特异性消融
为了进一步验证Adcyap1+神经元在Semaglutide效果中的必要性，研究者利用Adcyap1-2A-Cre小鼠，通过注射Cre依赖的AAV载体，特异性地消融了DVC中的Adcyap1+神经元。实验结果表明，消融这些神经元后，Semaglutide对能量平衡的调节作用显著减弱，尤其是在减少食物摄入和脂肪利用方面。03▼通过荧光原位杂交（FISH）技术，研究者发现Semaglutide激活的DVC神经元中，有相当一部分表达Adcyap1 mRNA。在AP（area postrema）和NTS（nucleus of the solitary tract）中，Adcyap1+神经元对Semaglutide的响应尤为显著。这些神经元的激活不仅影响食物摄入，还调节了全身代谢，包括呼吸交换比（RER）和能量消耗（EE）。实验结果显示，Semaglutide通过激活DVC中的Adcyap1+神经元，显著降低了食物摄入和体重，同时促进了脂肪利用。此外，Semaglutide还通过这些神经元影响了条件性味觉厌恶（CTA），但这种影响相对较小。这些发现表明，Adcyap1+神经元在Semaglutide调节能量平衡中起着核心作用。神经元的下游效应
研究者进一步探讨了Semaglutide激活的Adcyap1+神经元的下游效应。通过化学遗传激活这些神经元，研究者发现它们能够激活多个与能量平衡调节相关的脑区，包括PVH（paraventricular hypothalamus）、DMH（dorsomedial hypothalamus）和PSTN（parasubthalamic nucleus）。这些脑区的激活有助于解释Semaglutide如何通过DVC神经元调节全身代谢。（图1）来源：博学的火车n0Rjo2
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