摘要：作为自然界最精妙的分子机器，几十亿年进化造就了它们的高效与专一。然而，人类能否凭借计算去创造自然未曾演化出的高效催化器？ 2025年6月，Nature刊登了Sarel Fleishman团队的里程碑成果《Complete computational desig

酶，作为自然界最精妙的分子机器，几十亿年进化造就了它们的高效与专一。然而，人类能否凭借计算去创造自然未曾演化出的高效催化器？ 2025年6月，Nature刊登了Sarel Fleishman团队的里程碑成果《Complete computational design of high - efficiency Kemp elimination enzymes》：无需高通量筛选，无需实验优化，仅凭物理模型和计算设计，他们打造出催化效率媲美天然酶的新型酶，并首次颠覆Kemp消除反应活性位点设计的“黄金法则”。这不仅仅是一种新酶的诞生，更是对生物催化原理和酶设计范式的重新书写。

机制亮点逐层深度解析

1.设计思路的颠覆：模块化组装×原子级物理驱动

团队没有依赖现成天然酶的模板，也没有单纯用AI模仿自然，而是选择了一条更“纯粹”的路径：

从模块组合到活性位点嵌入的完整路径

2.活性位点新解：打破“芳香堆积必需论”

过去二十年，Kemp消除反应酶设计界几乎视芳香侧链π-π堆积为必要条件，用以稳定过渡态。而Fleishman团队的设计不仅去掉了这个传统要素，还反而显著提升了催化效率：

活性位点结构对比图（Phe113与Leu113设计），突出传统与新设计的区别及催化效率提升。

3.稳定性与活性的和谐统一

不同于过去认为活性位点改造往往牺牲稳定性，这次设计实现了二者共赢：

不同设计的性能提升

深度启发与前沿展望

挑战与刷新生物催化理论

这一工作以实验证据证明：芳香π堆积并非Kemp消除反应必需元素，过去20年的设计教条被推翻。未来其他类型的新酶设计或也需要重审“先入为主”的结构-功能假设。

此外，这项成果也回答了长期争论：物理驱动的计算模型是否足以编程功能？答案是肯定的，至少在某些反应上，它已与天然酶比肩。

从模型到工业的广阔前景

目前这一策略验证于Kemp消除反应，但真正潜力在于：

未来结合AI模型识别与物理驱动的精确设计，或将催生真正意义上的“合成生物工厂”。

设计新范式的启示

本研究提供了一个可复制、可扩展的高效酶设计通用框架：
1.生成结构多样的稳定骨架

2.嵌入精细的催化构型（theozyme）
3.通过全局物理模型优化活性与稳定性
4.小规模实验验证即可得到高效催化剂

这极大降低了进入门槛，未来或可用于教科书式的生物催化课程设计。

总结

这不仅是一种新酶的诞生，更是一种新科学观念的胜利：自然的“奇迹”可以被人类理性编程重建！

来源：端庄优雅橘子atlbjcO