摘要：2025 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，DESTINY-Breast09研究阳性结果正式披露，在HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗中，德曲妥珠单抗（T-DXd）+帕妥珠单抗（P）以长达40.7个月中位无进展生存期（PFS）头对头战胜标准“曲帕双靶”（THP
编者按：2025 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，DESTINY-Breast09研究阳性结果正式披露，在HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗中，德曲妥珠单抗（T-DXd）+帕妥珠单抗（P）以长达40.7个月中位无进展生存期（PFS）头对头战胜标准“曲帕双靶”（THP）方案，打破了十余年来的一线治疗标准，为抗HER2治疗史再树里程碑。该研究中，无论是整体人群还是初治/复发、激素受体（HR）阳性或阴性、脑转移、帕妥珠单抗经治等亚组人群，T-DXd+P均显示了一致的疗效获益，为患者带来了新希望。基于此，《肿瘤瞭望》邀请乳腺癌知名专家带来“第九命运交响曲·杏林三重奏”系列解读报告。本期解读中，福建省肿瘤医院刘健教授深度解读DESTINY-Breast09研究临床意义与实践影响，展望HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗新格局。
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《肿瘤瞭望》：十余年来，HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准THP方案终于被新治疗方案成功挑战。您如何评价DESTINY-Breast09研究结果及其重要临床意义？
刘健 教授：回顾HER2阳性晚期乳腺癌一线抗HER2治疗的发展历史，患者的无进展生存期（PFS）在不断刷新，从单靶时代的7.4个月，到双靶时代（含HP双靶和PryHT大小双靶）达到约2年[1,2,3,4]，学术界一直期待新的“Game Changer”出现。十余年来，THP作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗标准，此前并无头对头直接挑战的III期临床研究。医生和患者都希望能有“新标准”能够进一步延长生存，使HER2阳性晚期乳腺癌成为可长期可控制的“慢性病”。
DESTINY-Breast09研究[5]是首个成功挑战THP标准方案的III期临床试验，为HER2阳性乳腺癌治疗史再树里程碑。该研究结果显示，T-DXd联合帕妥珠单抗（T-DXd＋P）以40.7个月的突破性mPFS，极大延长了患者的疾病控制时间（40.7 vs 26.9个月，HR 0.56，95%CI：0.44~0.71，P＜0.00001，图1），使HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的mPFS跃升至“40+”时代，自此迈入T-DXd引领的一线ADC治疗时代。相较于THP或者PryHT方案，T-DXd＋P是更加简便的“去化疗”双药方案，有望重塑一线治疗标准，改写国内外权威指南。
图1. DESTINY-Breast09研究 BICR评估的PFS
此外，DESTINY-Breast09研究还有众多可圈可点的数据。例如，化疗仍被视为快速缓解肿瘤负荷的首选药物，而DESTINY-Breast09研究中T-DXd＋P同样突破了化疗客观缓解率（ORR）的极限（85.1% vs 78.6%），尤其是完全缓解（CR）率近乎翻倍（15.1% vs 8.5%）。已有循证医学证据证实，CR是HER2阳性晚期乳腺癌患者抗HER2治疗总生存（OS）获益的最强相关因素[6]。2024年ASCO报道DB-01/02/03的汇总分析显示，在CR、部分缓解（PR）、稳定或进展（SD/PD）三个亚组中，CR组的PFS和OS最长（图2）[7]。因此，DESTINY-Breast09研究中T-DXd＋P组的高ORR和高CR率预示着更长的生存获益。
图2. DESTINY-Breast01/02/03的汇总分析结果
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《肿瘤瞭望》：目前指南共识推荐的一线治疗方案包括THP、PryHT等双靶方案。随着DB-09研究的公布，您认为一线治疗标准将迎来怎样的“洗牌”？
刘健 教授：从研究设计来看，DESTINY-Breast09研究是首个直接挑战THP方案并获得成功的III期临床试验，为更新一线治疗标准提供了最有“实力”、最充分的循证医学证据。从研究入组情况来看，DESTINY-Breast09研究的基线特征充分反映了当前的临床实践情况。该研究纳入了初诊和复发（新辅助或辅助治疗复发，无病间期DFI＞6个月）、HR+（允许接受过内分泌治疗）、脑转移等不同类型患者。此外，该研究有超过49%的入组患者来自亚洲，包括了许多中国患者。从研究数据来看，DESTINY-Breast09研究中T-DXd＋P取得了目前HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗III期临床试验报道中的最长PFS（40.7个月）、最高CR率（15.1%），提升医生和患者的信心，使患者获得持久的生存和高质量的生活，促进患者向“治愈”或“慢性病管理”迈进。基于此，T-DXd＋P无疑将成为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的新标准。
03
《肿瘤瞭望》：如您所言，DESTINY-Breast09研究患者基线特征反映了临床实践现状，研究结果也显示各亚组具有一致的获益。您如何看待整体人群和亚组患者的获益？
刘健 教授：总体而言，DESTINY-Breast09研究不同亚组的疗效表现与总人群获益一致，无论是否为初治/复发、HR+/HR-、PI3KCA突变、脑转移、帕妥珠单抗经治（图3）。
图3. DESTINY-Breast09研究亚组分析
对于HR+患者而言，PATINA研究[8]探索了抗HER2＋内分泌治疗（ET）＋CDK4/6抑制剂的联合治疗模式。该研究中曲妥珠单抗±帕妥珠单抗+ET+哌柏西利的mPFS达到44.3个月，需要注意的是，该方案主要针对诱导化疗敏感，达到CR/PR/SD的患者，且四药联合的总体4级不良事件发生率为12.3%，3-4级中性粒细胞减少率达67.8%，毒副作用不可忽视。在DESTINY-Breast09研究的HR+人群中，T-DXd+帕妥珠单抗mPFS为38.0个月，两药联合疗效不俗，值得继续探索诱导+维持治疗模式[5]。
对于PIK3CA突变患者，T-DXd+P也取得了较好疗效，未受临床常见致病或耐药突变的影响，与既往报道的DESTINY-Breast系列研究的生物标志物探索性分析一致[9,10]。对于基线脑转移患者，T-DXd+P一线疗效值得肯定，再次验证了DESTINY-Breast12的疗效表现[11]，证实了T-DXd对伴脑转移乳腺癌的治疗效果。对于帕妥珠单抗经治患者，DESTINY-Breast09研究T-DXd+P仍取得了40.8个月的mPFS，远超THP组的19.8个月，提示帕妥珠单抗经治对T-DXd+P方案的疗效并无影响。由于该亚组病例数较少（8%），需要更大规模的数据进一步验证。DESTINY-Breast09从亚组到整体的显著PFS获益，提示了临床实践中针对不同HER2阳性晚期乳腺癌患者一线选择T-DXd＋P是合理的。
DESTINY-Breast09研究要求所纳入的复发人群DFI＞6个月，并取得了毋庸置疑的疗效。临床一般认为，DFI≤12个月意味着原发耐药，提示肿瘤更具有侵袭性。CLEOPATRA研究将DFI＞12个月作为入组标准，以保证THP方案更好地发挥治疗效果。DESTINY-Breast09研究将DFI＞6个月作为入组标准，其目的是排除DFI≤6个月的高危原发耐药患者，为DFI 6-12个月患者争取更多获益的可能性。该入组标准较DFI≥12个月而言更加宽松，反映了研究者对T-DXd的信心。T-DXd高药物抗体比（DAR）和“旁观者效应”等药物机制优势，使其疗效并不完全依赖于HER2表达，在HER2低表达和超低表达肿瘤中也显示了治疗活性。因此，对于早期治疗快进展、存在原发HER2耐药的患者，T-DXd理论上也有效。DESTINY-Breast09研究的疗效表现证实了T-DXd+P对于DFI＞6个月患者的疗效获益。
无独有偶，本次ASCO大会报道的mTNBC一线治疗ASCNET-04研究，也主要针对DFI≥6个月的患者。这反映了目前学术界有了较为统一的共识：此类早期治疗期间快速进展（6-12个月内进展）的患者，大多为原发耐药患者，但其风险可能较DFI＜6个月更低，值得进一步争取获益。此外，早在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd已经证实了对DFI＜6个月患者的疗效。可见T-DXd对不同DFI人群均能取得疗效获益，期待未来通过真实世界数据进一步验证其具体疗效。
04
《肿瘤瞭望》：目前DESTINY-Breast09研究的OS数据尚未成熟，但PFS2结果已经显示了显著的获益，请问您如何看待T-DXd+P方案对患者长期预后的影响？
刘健 教授：在DESTINY-Breast09研究中，T-DXd+P一线治疗取得了40.7个月的mPFS，意味着患者将会有更加充裕的生存时间迎接更多新型药物的问世，将有更大的机会实现更长的生存期。
“好药先用”是肿瘤领域约定俗成的规定，也有部分医生担心“好药先用”会剥夺患者后线治疗的机会，影响后续治疗。实际上，将强效的抗HER2 ADC T-DXd于前线应用并不会影响后续治疗获益。2025年ESMO BC大会报道的一项DB-02/03研究的汇总分析验证了这一点，对于T-DXd经治进展的患者，后续接受小分子酪氨酸激酶抑制（TKI）、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、大分子单抗治疗仍有治疗获益，大多数后续治疗的中位持续时间（DoT）可以达到4.5~9.0个月[12]。因此，将T-DXd前线应用是合理的，后续其他抗HER2治疗药物仍有应用的机会，有望实现长生存获益。
DESTINY-Breast09研究披露的结果也再次验证了“好药先用”的正确性。T-DXd＋P组的PFS2相较于THP组有显著延长（NR vs 36.5个月，HR 0.60，95%CI：0.45~0.79，P=0.00038），提示T-DXd+P并未影响患者后线治疗获益，反而能够为患者带来更好的疗效结果。在临床试验中，PFS2被认为与OS具有显著相关性，甚至被视为OS的潜在替代终点。因此，从PFS2的角度来看，DESTINY-Breast09研究非常有希望取得OS阳性结果。
在OS方面，此次DESTINY-Breast09研究中期分析时的OS成熟度仅有16%，初步数据显示T-DXd＋P有获益趋势（HR 0.84，95%CI：0.59-1.19），而且从生存曲线来看，随着时间的进行，两组OS的曲线的分离效果越来越大（图4），提示了未来T-DXd+P组将有更大的生存获益。
图4. DESTINY-Breast09研究OS表现
总之，DESTINY-Breast09研究已经创造了历史，树立了新的一线治疗标准，将为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来更好的长期生存获益。未来，DESTINY-Breast09研究还有更多数据值得期待，有望为HER2阳性晚期乳腺癌带来更加多元化治疗选择和治疗模式，包括单药、双药以及需要进一步探索的维持治疗等，令人倍加期待。
参考文献
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刘健 教授
乳腺肿瘤内科主任
福建省人大常委、民进福建省委副主委
福建省保健委专家
福建省卫健委肿瘤化学治疗质量控制中心主任福建省医学会乳腺病学分会主任委员福建省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员中国初级保健智慧与健康基金会乳腺疾病分会副主任委员中国人体健康科技促进会乳腺疾病分会副主任委员福建省红十字会大病救助基金监委会副主任委员福建省医学会罕见病分会副主任委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常务委员中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会常务委员《医学参考（乳腺频道）》常务编委国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组委员兼秘书国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员中华医学会肿瘤学分会乳腺学组委员中华预防医学会妇幼保健分会乳腺学组委员中国医师协会肿瘤医师分会委员中国临床肿瘤学会人工智能乳腺癌规范化诊疗项目首席专家《JCO中文版乳腺肿瘤专刊》《中华内分泌外科杂志》《肿瘤学杂志》《欧洲肿瘤年鉴中文版（乳腺癌）》《中华肿瘤杂志》《临床肿瘤学杂志》《中国肿瘤》编委
来源：肿瘤瞭望
