文献分享|增强肠道菌群调节和治疗溃疡性结肠炎的益生菌协同遗传

摘要：2025年6月2日，华南理工大学生物科学与工程学院朱伟教授团队与马毅副教授及中南林业科技大学林亲录教授合作，在《Advanced Materials》上发表了题为"Synergistic Genetic and Chemical Engineering of

2025年6月2日，华南理工大学生物科学与工程学院朱伟教授团队与马毅副教授及中南林业科技大学林亲录教授合作，在《Advanced Materials》上发表了题为"Synergistic Genetic and Chemical Engineering of Probiotics for Enhanced Intestinal Microbiota Regulation and Ulcerative Colitis Treatment"的研究论文。该研究通过基因工程与化学工程的协同策略，开发了新型益生菌调控技术，为溃疡性结肠炎治疗提供了新思路。

思路总览

研究背景

溃疡性结肠炎（UC）治疗中活菌疗法（LBT）目前面临三大挑战：细菌存活率低、定植困难、靶点不明确。而传统药物（如氨基水杨酸、免疫抑制剂）仅能缓解症状且副作用大，而现有LBT技术因上述问题疗效有限。因此，研究提出通过基因与化学工程协同策略改造益生菌，旨在增强其胃肠道耐受性并精准调控肠道菌群，为UC治疗提供新方案。

图1 化学-合成生物学协同细菌治疗IBD

图文解析

EcN的化学工程

该部分研究通过化学工程方法改造大肠杆菌Nissle 1917（EcN），开发了一种聚电解质复合涂层（EcN@P/O），以增强其在胃肠道恶劣环境（如胃酸、消化酶、胆汁盐）中的存活率和定植能力。涂层由带正电的聚乙烯亚胺（PEI）和氧化淀粉（OS₃₀）通过静电和氢键相互作用一步组装形成。

SEM/TEM显示EcN@P/O表面形成均匀的保护层，厚度增加。体外模拟实验中，EcN@P/O在胃酸（pH 2.5）中存活率比未涂层EcN提高11.3倍，在胆汁盐和小肠液中存活率分别提升至62.85%。体内实验证实，EcN@P/O在胃和小肠的存活数量分别增加40倍和74倍。涂层不影响EcN的生长和活性。在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，EcN@P/O显著减轻症状（体重恢复、结肠缩短减少）、降低炎症标志物（TNF-α和MPO ）水平。

图2 EcN的化学工程

图3 EcN化学工程增强小鼠结肠炎模型的治疗效果

EcN的基因工程

研究者通过基因工程改造大肠杆菌Nissle 1917（EcN），使其过表达铁载体微霉素（MccM）的合成基因 mcmA，构建工程菌株 EcN::mcmA。MccM通过“特洛伊木马”机制靶向致病菌的TonB依赖外膜受体，破坏其细胞膜导致死亡。研究评估了该菌株的抗菌活性、铁载体分泌能力及免疫调节功能，并测试了其在溃疡性结肠炎（UC）治疗中的效果。PCR和Western blot结果验证成功通过质粒电转导入mcmA 基因。

在铁限制条件下，EcN::mcmA对沙门氏菌（SE）的抑制率达98.03%且自身生长不受影响。

在DSS诱导的UC小鼠模型中，EcN::mcmA@P/O（带涂层的工程菌）显著缓解症状，降低TNF-α和MPO活性。而敲除mcmA的菌株（EcN-mcmA）疗效显著减弱，证实MccM在抗病原体和抗炎中的关键作用。

图4 EcN的基因工程

溃疡性结肠炎治疗研究

本研究评估了经基因和化学工程改造的益生菌EcN::mcmA@P/O对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠溃疡性结肠炎（UC）的治疗效果。实验比较了EcN::mcmA@P/O与未改造的EcN、EcN::mcmA（仅基因改造）以及临床益生菌VSL#3的治疗效果。通过监测体重变化、疾病活动指数（DAI）、结肠长度、炎症因子水平及肠道菌群组成等指标，评估其疗效。

结果显示，EcN::mcmA@P/O治疗显著降低了血清中TNF-α水平和结肠组织中髓过氧化物酶（MPO）活性，表明其具有强效抗炎作用。H&E染色显示，EcN::mcmA@P/O治疗组的结肠组织结构接近健康对照组，上皮损伤和炎症浸润明显减少。治疗显著改善了肠道菌群多样性，减少了致病菌（如变形菌门）的丰度，增加了有益菌（如双歧杆菌和产短链脂肪酸菌）的比例。