中国科大傅尧/陆熹Nat. Chem.：多取代环烷烃的立体发散性合成

摘要：将药物候选分子局部的平面芳香环状结构饱和化，转化为相应的饱和环烷烃结构，可显著提升候选分子的溶解性与代谢稳定性，从而改善其临床成药性。在饱和环烷烃类化合物中，环上取代基的空间取向差异（即多个取代基之间的顺式或反式构型差异）可导致异构体的理化性质及生理活性显著不

将药物候选分子局部的平面芳香环状结构饱和化，转化为相应的饱和环烷烃结构，可显著提升候选分子的溶解性与代谢稳定性，从而改善其临床成药性。在饱和环烷烃类化合物中，环上取代基的空间取向差异（即多个取代基之间的顺式或反式构型差异）可导致异构体的理化性质及生理活性显著不同。因此，实现多取代环烷烃类化合物的顺/反构型发散合成，在药物化学领域具有广阔的应用前景。

现有合成方法可实现多取代环烷烃类化合物某些特定构型异构体的精准合成。然而，不同的反应类型普遍表现出固有的立体选择性倾向。例如，氢化反应往往得到顺式选择性产物；交叉偶联反应则倾向于生成热力学优势构型产物，如1,3-顺式或1,4-反式构型产物。因此，高选择性地实现多取代环烷烃顺式和反式异构体的发散性合成极具挑战。

金属氢化物催化的烯烃氢官能化反应是构建复杂有机分子结构的一种高效方法。中国科学技术大学精准智能化学全国重点实验室、化学与材料科学学院傅尧教授（点击查看介绍）、陆熹副教授（点击查看介绍）团队围绕烯烃催化转化开展了系统性研究，提出了“烯烃氢金属化-碳碳偶联接力”新策略（Nat. Commun. 2016, 7, 11129, 点击阅读详细）；建立了配位基团导向调控模式，实现了烯烃氢烷基化反应的位点选择性调控和立体选择性控制（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 214; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202205537, 点击阅读详细; Nat. Commun.2022, 13, 1890; Nat. Commun. 2021, 12, 1313）；建立了弱相互作用控制模式，实现了烯烃氢烷基化反应的活性和选择性调控（Nat. Catal. 2021, 4, 901, 点击阅读详细; Nat. Synth. 2024, 3, 1134, 点击阅读详细; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 3405; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 10411; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 13961, 点击阅读详细; Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202413074; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218544; 2023, 62, e202306381, 点击阅读详细）。

近日，该研究团队与李震宇教授（点击查看介绍）团队合作，将弱相互作用控制策略成功应用于多取代环烷烃立体异构体的发散性合成。通过调控催化剂的电子和立体效应，显著提升了金属氢化物进攻烯烃时的立体选择性识别能力，攻克了多取代环烷烃立体构型精准合成的难题。该项研究实现了钴催化取代亚甲基环己烷的顺/反构型发散氢烷基化反应，为多取代环烷烃的立体化学精准控制提供了创新方法。该项研究成果发表在《自然•化学》（Nature Chemistry）上。

图1. 研究背景及反应设计。图片来源：Nat. Chem.

底物拓展及合成应用

研究团队开发了以双噁唑啉配体/钴和膦噁唑啉配体/钴为基础的两种立体选择性催化体系。两种反应体系均展现优异的底物普适性，兼容烷基、芳基及杂原子取代的亚甲基环己烷与各类烷基亲电试剂。环上取代基从大位阻叔丁基切换为小位阻甲基时，反应立体选择性仍可精准控制，高效生成目标构型产物。值得注意的是，双键邻位的大位阻取代基显著增加了金属氢物种轴向进攻难度，极难实现立体选择性发散合成。但该催化体系仍能突破空间位阻限制，以高收率与优异的面选择性实现顺/反构型发散性控制。该反应具备出色的官能团兼容性，在药物分子及天然产物衍生化中潜力显著。通过调控双齿氮配体骨架，该策略可进一步拓展至烯烃不对称氢烷基化，以高面选择性与对映选择性合成1,2-顺式异构体。

图2. 代表性底物拓展及不对称合成展示。图片来源：Nat. Chem.

作者进一步探索了多取代亚甲基环己烷的氢烷基化反应。双/三取代亚甲基环己烷在两种催化体系下均表现出良好兼容性，以高产率与高立体选择性生成目标产物。拓展研究中，哌啶类底物经历氢烷基化过程，实现了多取代哌啶衍生物的顺/反构型发散合成。该反应还被应用于G蛋白偶联跨膜受体CP-55,940及其立体异构体的高效精准合成。

图3. 代表性底物拓展及合成应用展示。图片来源：Nat. Chem.

DFT计算

作者通过DFT计算确定了Co(I)-H对烯烃的氢金属化是反应的立体选择性决定步骤。包埋体积（% VBuried）分析表明轴向路径（TS7A-L-A）的空间排斥强于赤道面进攻。大位阻配体Lb因空间位阻效应主导，倾向生成1,4-顺式构型产物。富电子配体La在Co-H键临界点（BCP）的电荷密度相对更高，促进Co-H物种轴向进攻。IGMH分析显示La膦基团的苯基与底物之间存在C-H…π弱相互作用（TS7A-La-A），显著降低了反应能垒。La配体的C-H…π弱相互吸引抵消了空间位阻影响，逆转了反应的立体选择性，生成了1,4-反式构型产物。