摘要：1。近年，随着蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMID）及自体造血干细胞移植（ASCT）的广泛应用，患者的缓解率和生存时间已有了显著提高。当前，ASCT已成为适合移植MM患者的一线标准治疗方案；但对于复发难治性MM（RRMM），治疗选择依然较为受限，亟需更
2024年第66届美国血液学会（ASH）年会于美国圣迭戈召开，全球血液学专家齐聚一堂共享血液领域最新研究进展。值此之际，医脉通特邀首都医科大学附属北京朝阳医院高文教授分析MM领域的最新研究进展，展望未来MM患者治疗模式。
医脉通：当前，MM依然是一种无法治愈的疾病。能否请您谈谈当下MM领域的治疗现状及治疗格局？
高文教授
PI、IMiDs药物的出现，引发了MM治疗领域的变革。目前MM较为常见的治疗方案是性价比较高的VRd（硼替佐米、来那度胺、地塞米松）三药诱导治疗模式，但近期GRIFFIN研究、PERSEUS研究和IMROZ研究等四药研究的发表，提示无论患者是否适合移植，是否为高危，未来四药联合方案都是非常重要的发展方向。但即使在治疗格局持续变化的的情况下，对于适宜移植的患者来说ASCT的地位依旧稳固。临床依旧强调在三药或四药诱导之后，及时进行移植，然后根据患者的危险程度决定是否进行巩固及相应的维持治疗。因此整体来看未来ASCT仍是较为重要的治疗手段。
除此之外，对于部分具有多个高危因素、髓外或者外周血浆细胞的MM患者，CAR-T和双抗等新型治疗方案为他们提供了新的选择。此次ASH年会报道了中国两项联合方案的研究数据。傅琤琤教授团队2开展了一项研究纳入37例高危新诊断MM（NDMM），接受ASCT联合CD19 CAR-T序贯BCMA CAR-T细胞治疗后使用来那度胺（R）维持治疗。此次更新的长期随访结果显示，中位随访63.4个月，总缓解率为100%（92.1%≥完全缓解），微小残留病（MRD）阴性率为94.6%（10-5水平），59.5%的患者持续MRD阴性超过3年，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均未达到。该研究通过CAR-T和移植的联合来克服高危患者的不利预后。无独有偶，天津血研所安刚教授团队35。本研究采用基于VRd方案的CART-ASCT-CART2治疗策略。截至2024年7月，10例患者已完成第一次CAR-T输注，其中7例可进行疗效评估。接受第一次CAR-T治疗后，所有患者均实现了缓解加深。接受第二次CAR-T治疗的3例患者实现了完全缓解（CR）且MRD阴性，中位MRD阴性持续时间接近1年（328天）。总体来说，移植仍在MM治疗中占有一席之地，在新药相继问世的今天，移植联合新药的方案仍是目前临床的关注重点和主要研究方向，希望通过强强联合的方式提高疗效，改善高危患者预后。
医脉通：新药时代，CD38单抗在MM治疗中扮演了怎样的角色？在您看来，四药联合的诱导治疗方案能否为适合移植MM患者带来更多获益？
高文教授
MM领域新药上市较多，治疗模式变化较快，根据目前国际上III期随机对照结果来看，无论患者是否适合移植，是否为高危，四药方案均优于三药方案。尚未在中国上市的Isatuximab也开展了四药联合研究4-5，一项开放标签、多中心、随机、3期试验GMMG-HD7试验旨在比较Isa-VRd（n=331）联合方案与单独使用VRd（n=329）方案诱导治疗对适合移植NDMM患者的影响。主要研究终点为诱导治疗后的MRD阴性率，2022年Lancet Haematol报道该研究已达到其主要终点（50% vs 36%，pOral 769报告了针对该研究次要终点PFS的最终分析4。中位随访47个月，与单独使用VRd方案相比，Isa-VRd方案显著延长了患者的PFS（风险比 0.7），3年PFS率分别为83%和75%。
Oral 364分析了MRD阴性率及持续时间对患者PFS的影响5。结果显示，与VRd组相比，Isa-VRd组中有更多的患者实现了MRD阴性和持续MRD缓解；获得MRD阴性和持续MRD缓解后，两组PFS获益相似。对于MRD阳性和持续MRD阳性的患者，Isa-VRd与更好的PFS相关。
这些数据均表明，在标准三药联合方案诱导治疗序贯ASCT巩固治疗的整体策略中加入CD38单抗，不仅提高了患者的缓解深度，还可能有效改善MM患者的长期生存。目前推出了CD38单抗的皮下制剂，通过优化给药方式，提升患者就诊体验，提高治疗的便捷性和依从性。
医脉通：MM好发于老年人，诊断时的中位年龄为69岁，约1/3的患者诊断时年龄＞75岁。自体造血干细胞移植（ASCT）仍然是适合移植年轻MM患者的标准治疗，那么其在老年人群中的疗效和安全性如何呢？
高文教授
目前MM的移植基本上是在65岁以下，但实际65-70岁，甚至75岁以上的部分患者也可以进行移植。现在新药不断涌现，临床也在考虑是否有必要对高龄患者进行移植，但移植整体的治疗程序比较可靠，且毒性可控，目前新药的安全性仍需考量。例如最近报道双抗的三级感染率非常高，CAR-T也存在多种不良反应，今年Natuer medicine上发了一篇文章，提示感染导致患者死亡的比例占死亡原因的50%以上。所以尽管治疗技术不断进步，ASCT仍为初诊老年MM患者带来显著的生存获益。此次ASH年会也报道了美国89家医疗机构的回顾性分析，纳入年龄≥65岁、在三个时间段2015年1月1日之前，2015年-2020年以及2021年1月1日之后被诊断为MM的患者，根据是否接受ASCT将患者分为两组。经过倾向性匹配后，每个诊断阶段分别纳入了3,756、4,939和4,132例患者。研究结果显示与未移植组相比，移植组的患者5年OS风险比随时间推移而改善；ASCT组早期死亡风险均较低。
这些研究提示，即使对于相对高龄的患者来讲，如果患者的一般情况较好，那么也可以从移植当中获益。移植技术较为成熟，疗效可靠，毒性可控，因此在未来相当长的一段时间里，移植对于老年甚至65岁以上的患者也仍是非常重要的可选治疗方案。
高文 教授
北京朝阳医院血液科副主任，主任医师，副教授，硕导
北京医学会血液专业委员会委员
北京医学会血液专业委员会青委副主任委员
亚洲骨髓瘤网委员
CSCO骨髓瘤专家委员会常委
中国医药教育协会血液学专业委员会常委
中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员
中华血液学杂志通讯编委
主持国家自然科学基金、北京市自然科学及医管局扬帆计划基金
参考文献
1.廖益, 等. 国际输血及血液学杂志, 2019, 42(1) : 53-60.
2.Chengcheng Fu , et al. 2024 ASH. Abstract 4766.
3.Yuntong Liu, et al. 2024 ASH. Abstract 3386.
4.Hartmut Goldschmidt, et al. 2024 ASH. Abstract 769.
5.Elias K. Mai, et al. 2024 ASH. Abstract 364.
6.Jeries Kort, et al. 2024 ASH. Abstract P3773.
审校：Quinta
排版：Quinta
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来源：灵科超声波