EGFR激酶：从发现到精准治疗的历程

摘要：表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于ErbB家族。其在细胞的增殖、分化和存活中发挥关键作用。EGFR的异常激活与多种癌症的发生发展密切相关，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、结肠癌和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）等。自2001年首个

一、引言

表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于ErbB家族。其在细胞的增殖、分化和存活中发挥关键作用。EGFR的异常激活与多种癌症的发生发展密切相关，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、结肠癌和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）等。自2001年首个小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼获批以来，EGFR-TKI的开发和应用彻底改变了肺癌的治疗格局。

二、EGFR激酶的结构与功能

EGFR由三个主要亚基组成：胞外EGF结合域、跨膜区和胞内结构域。胞内结构域进一步分为蛋白酪氨酸激酶（PTK）结构域和C末端磷酸化结构域。当EGF或TGF-α等配体与EGFR结合后，受体发生二聚化，激活下游信号通路，主要包括：

RAS-RAF-MAPK通路：调控细胞周期进程和增殖。PI3K-AKT-mTOR通路：介导抗细胞凋亡信号。STAT通路：通过直接或间接机制介导细胞内信号传导。

三、EGFR突变与癌症

EGFR突变导致信号通路在无配体结合的情况下持续激活，引发细胞异常增殖。常见的EGFR突变包括：

19号外显子缺失：约占EGFR突变的45%，导致EGFR蛋白的抑制活性部分缺失。21号外显子L858R点突变：约占40%-45%，使EGFR蛋白的第858个氨基酸由亮氨酸变为精氨酸，增强下游信号通路的激活。

此外，EGFR突变还与耐药性相关，如T790M突变（EGFR蛋白的第790个氨基酸由苏氨酸变为甲硫氨酸），增加EGFR与ATP的亲和力，导致对EGFR-TKI的获得性耐药。

四、EGFR-TKI的发展历程

第一代EGFR-TKI

吉非替尼（Iressa）：2002年在日本获批，用于治疗NSCLC。厄洛替尼（Tarceva）：2004年在美国获批，用于治疗NSCLC。埃克替尼（Conmana）：中国自主研发的EGFR-TKI，显示出良好的疗效和安全性。

第一代EGFR-TKI显著提高了患者的无进展生存期（PFS）和生活质量，但大多数患者在1年内出现耐药。

第二代EGFR-TKI

阿法替尼（Gilotrif）：不可逆地抑制EGFR和HER2，对某些耐药突变有效。达可替尼（Vizimpro）：选择性抑制EGFR，延长PFS和总生存期（OS）。

第三代EGFR-TKI

奥希替尼（Tagrisso）：针对T790M突变，有效克服第一/二代EGFR-TKI的耐药性，显著延长PFS和OS。

第四代EGFR-TKI

BDTX-1535：能够抑制T790M和C797S突变，克服奥希替尼耐药，展现出良好的抗肿瘤活性。

五、EGFR-TKI的临床应用与挑战

EGFR-TKI在NSCLC治疗中取得了显著成效，但也面临耐药性和异质性等挑战。未来的研究方向包括：

克服耐药性：开发针对耐药突变（如C797S）的新一代EGFR-TKI。联合治疗：探索EGFR-TKI与免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物的联合应用。精准医学：通过全面基因组测序，识别驱动突变和耐药机制，实现个性化治疗。

六、KRAS：从“不可成药”到突破性进展

KRAS是突变频率最高的癌基因，过去被认为是“不可成药靶点”。近年来，针对KRAS G12C突变的抑制剂（如Sotorasib和Adagrasib）取得了重大突破，为KRAS突变癌症的治疗带来新希望。

KRAS的结构与功能

KRAS基因编码两种亚型：KRAS-4B和KRAS-4A。其结构包括：

G结构域：催化结构域，负责GTP/GDP的结合。高变区（HVR）：参与膜定位和信号传导。

KRAS通过激活MAPK、PI3K-AKT-mTOR等通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

KRAS突变与癌症

KRAS突变在多种癌症中普遍存在，包括胰腺癌（90%）、结直肠癌（50%）和肺腺癌（25%）。KRAS突变通过多条下游信号通路导致肿瘤的发生和发展。

KRAS的治疗策略

抑制KRAS膜定位：如Tipifarnib和Lonafarnib，通过抑制法尼基转移酶，阻止KRAS的膜定位。突变型KRAS的选择性抑制：针对G12C突变的Switch II口袋开发抑制剂。下行信号抑制：抑制MAPK通路以阻断KRAS信号。上行信号抑制：包括EGFR抑制剂、SOS1抑制剂和SHP2抑制剂。与免疫疗法结合：KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂联合应用，增强抗肿瘤免疫反应。