摘要：自身免疫性疾病（Autoimmune disease）是以免疫系统针对机体自身抗原产生抗体，形成免疫复合物，并攻击人体的健康细胞或组织，最终导致多种组织器官功能受损为特征的一类疾病。其机制涉及抗原递呈异常、Th17/Treg失衡、细胞因子风暴等复杂环节。自身免
先导科普荟 | 自身免疫性疾病药效研究的基石：动物模型应用分析###
自身免疫性疾病（Autoimmune disease）是以免疫系统针对机体自身抗原产生抗体，形成免疫复合物，并攻击人体的健康细胞或组织，最终导致多种组织器官功能受损为特征的一类疾病。其机制涉及抗原递呈异常、Th17/Treg失衡、细胞因子风暴等复杂环节。自身免疫性疾病是除心血管疾病和癌症外的第三大慢性病，包含超过80种疾病类型，临床表现各异且难以治愈，全球约有5%-10%的人群患有不同类型的自身免疫性疾病，并且在逐年增加。常见的自身免疫性疾病包括银屑病（Psoriasis，PsO）、类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）、多发性硬化（Multiple sclerosis，MS）等，许多疾病患者需要终身治疗，严重影响生活质量。
成都先导在自身免疫性疾病治疗药物发现方面有着丰富的经验。组蛋白精氨酸脱亚胺酶（PAD）家族与炎症和自身免疫性疾病密切相关，但长期被视为“不可成药”靶点。成都先导与辉瑞合作，通过DEL技术平台配合AI驱动的虚拟筛选，成功发现首个具有细胞活性、高选择性的非共价PAD2抑制剂PF-3166。NLRP3炎性小体在许多疾病的发病机制中扮演着重要角色，包括免疫、代谢和神经退行性疾病等，成都先导通过DEL平台助力BioAge发现了一系列新颖且高效的NLRP3抑制剂，该项目已经进入IND Enabling阶段。
此外，在自身免疫性疾病的机制研究与创新药物开发过程中，可靠的动物模型是不可或缺的基础支撑。为紧密契合此类研究的需要，赋能新药研发，成都先导已建立了涵盖PsO、RA、MS等核心疾病方向的自身免疫性疾病动物模型。
PsO PsO是一种自身免疫介导的慢性皮肤炎症性疾病，核心机制为遗传和环境因素触发免疫失调（如IL-23/IL-17轴过度激活），导致角质形成细胞异常增殖和炎症反应，形成皮肤红斑、鳞屑、增厚及系统性并发症。
目前已上市的PsO治疗药物主要包括司库奇优单抗、依奇珠单抗、司奴单抗等，临床在研药物约有400个，主要针对TNF、IL-17、IL-12/23、TYK2、JAK1等靶点。在这些药物的临床前研究中，大多采用咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠银屑病模型（约75%，数据来自CDDI数据库）和IL-23诱导的小鼠银屑病模型（约5%，数据来自CDDI数据库）进行药效评价。对于这两种模型，成都先导均已经完成多个化合物的药效评价，以下为模型示例。
银屑病模型
Fig. 1.（A）IMQ诱导的小鼠银屑病模型。PASI评分及HE染色结果显示，Model组PASI评分明显升高，背部皮肤出现表皮增厚、角化不全、炎细胞浸润等病理改变；Dex及Anti-IL17A治疗组可见PASI评分降低，背部皮肤病理损伤得到改善。（B）IL-23诱导的小鼠（右耳）银屑病模型。耳肿胀厚度及HE染色结果显示，Model组右耳明显肿胀，耳组织出现表皮增生，角化不全，皮下间质炎细胞浸润等病理变化；Dex治疗组右耳的肿胀程度及组织病理学改变明显减轻。
IMQ诱导的小鼠银屑病模型及IL-23诱导的小鼠银屑病模型均属于诱发性动物模型。此外，银屑病模型还有自发性动物模型、基因工程动物模型、异体移植动物模型等。不同银屑病模型特点见表1。
表1 不同银屑病模型特点
RA RA是一种慢性、系统性的自身免疫性疾病，主要特征为对称性多关节炎症，可导致关节破坏和功能障碍。RA的核心机制是免疫系统失调引发慢性关节炎症，涉及T细胞、B细胞异常活化、细胞因子网络失衡及滑膜-骨破坏通路。对RA进行早期诊断（如抗CCP抗体检测）及靶向治疗可显著改善预后，目前RA的治疗主要有糖皮质激素类药物（泼尼松、甲泼尼龙），TNF-α、CD20、IL-1、IL-6受体靶向抗体类药物（依那西普、英夫利昔单抗、托珠单抗、利妥昔单抗），JAK抑制剂（托法替布、乌帕替尼）等，这些药物给患者带来了很好的临床获益，提高了患者的生活质量，但依然存在疗效有限、不能根治、长期用药的副作用等问题。因此，迫切需要开发更安全、更有效的治疗药物。目前常用诱导性动物模型进行药效评价，不同的诱发性RA模型特点见表2。
表2 不同诱发性RA模型特点
目前处于临床在研阶段的针对TNF、JAK1、JAK2、JAK3、IL-6等靶点的药物约有430个，其中约60%（数据来自CDDI数据库）药物在临床前研究中采用CIA，1%（数据来自CDDI数据库）的药物采用AIA进行药效评价。对于CIA和AIA这两种常用RA模型，成都先导均已完成多个化合物的药效评价，以下为模型示例。
RA模型
Fig. 2.（A）Ⅱ型胶原诱导的大鼠关节炎模型。关节肿胀结果显示，Model组后爪明显肿胀，Dex治疗组后爪肿胀程度明显减轻。（B）抗原（mBSA）诱导大鼠关节炎模型。关节肿胀及HE染色结果显示，Model组后爪明显肿胀，膝关节软骨层变薄或缺失，滑膜组织水肿，炎性细胞浸润；Dex治疗组可见膝关节肿胀及病理损伤均得到显著改善。
MS MS是一种慢性自身免疫性疾病，主要累及中枢神经系统（大脑、脊髓和视神经），其特征是免疫系统异常攻击神经纤维表面的髓鞘组织，导致神经信号传导障碍。发病机制为遗传易感性与环境因素（如EB病毒感染、维生素D缺乏）共同作用，引发T细胞、B细胞介导的炎症反应，造成髓鞘脱失和局灶性损伤（硬化斑块）。随着病程进展，轴突和神经元逐渐退化，最终引发运动、感觉、认知等多系统功能障碍。
针对MS已上市的治疗药物有奥瑞利珠单抗、那他珠单抗、西尼莫德、米托蒽醌等。目前，处于临床在研阶段的药物约300个，这些药物的主要靶点是IFNB1、MS4A1、INF-α/β受体、S1PR1、CD19等，其中约60%（数据来自CDDI数据库）药物在临床前药效评价中采用实验性变态反应性脑脊髓炎（Experimental allergic encephalomyelitis，EAE）模型进行，因为EAE病理特征与MS相似，是人类MS的理想动物模型。
在MS研究中发现，通过髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）、蛋白脂质蛋白（PLP）、髓鞘碱性蛋白（MBP）、髓鞘相关糖蛋白（MAG）、髓鞘相关少突胶质细胞碱性蛋白（MOBP）等衍生抗原可诱导不同的EAE模型。部分小鼠EAE模型特点如表3。
表3 EAE模型特点
目前，成都先导已完成多个化合物在大小鼠EAE模型上的药效评价，以下为模型示例。
EAE模型
Fig. 3.（A）MOG35-55诱导的小鼠EAE模型。模型评分及HE染色结果显示，Model组EAE评分升高，脊髓白质区神经纤维脱髓鞘，胶质细胞增生，炎细胞浸润，脑炎细胞浸润，皮质区神经元变性坏死；抗体（Ab）治疗组EAE评分明显降低，给药后能够抑制脑内神经元的变性和坏死，及炎细胞浸润。（B）MBP68-86诱导的大鼠EAE模型。模型评分结果显示，Model组的EAE评分明显升高，而Dex治疗组可以有效降低EAE评分。
成都先导聚焦小分子及核酸新药的发现与优化，着力打造了国际领先的DNA编码化合物库技术（DEL）平台，并拓展了基于分子片段和三维结构信息的药物设计技术（FBDD/SBDD）、基于寡核苷酸的药物研发技术（OBT）和靶向蛋白降解技术（TPD）的核心技术平台；同时，公司正在建设DEL+AI+自动化DMTA（设计-合成-测试-分析）分子优化能力平台，以期加速临床前候选药物发现及优化过程。成都先导基于多种核心技术平台建立了从靶点验证到临床开发的一体化新药研发体系，可以提供包括体外生物学、ADME、药代、体内药理药效、non-GLP毒理、CMC开发等一站式服务，赋能肿瘤、炎症或自身免疫性疾病、代谢和CNS等疾病的药物发现。通过新药研发服务、不同阶段在研项目转让以及远期的药物上市等多元化的商业模式，成都先导已与全球数百家制药公司、生物技术公司、化学公司、基金会以及科研机构建立了合作。欲了解更多信息，欢迎咨询成都先导。
来源：同花顺财经
