ADC肺癌实战精选│T-DXd治疗HER2 17号外显子突变晚期NSCLC脑转移，多线进展成功挽救！

摘要：55岁女性患者，2019年7月因咳嗽初次就诊，确诊为中央型非小细胞癌肺（NSCLC）伴肝、骨、脑转移。基因检测显示EGFR野生型，ALK、ROS1、cMET无突变，PD-L1表达3%。患者初始拒绝治疗，后因肩部剧痛于2020年5月再次就诊，开始接受免疫+化疗+

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T-DXd为HER2非Exon19/20突变晚期NSCLC颅内及全身多发转移患者提供更优挽救治疗方案。

案件概述

55岁女性患者，2019年7月因咳嗽初次就诊，确诊为中央型非小细胞癌肺（NSCLC）伴肝、骨、脑转移。基因检测显示EGFR野生型，ALK、ROS1、cMET无突变，PD-L1表达3%。患者初始拒绝治疗，后因肩部剧痛于2020年5月再次就诊，开始接受免疫+化疗+靶向治疗。2020年11月复查显示部分缓解（PR），后续治疗包括免疫+靶向维持治疗及口服长春瑞滨化疗。2023年6月疾病进展（PD），活检显示ERBB2（HER2）阳性（17号外显子突变），随后接受德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗，2024年6月复查显示肺病灶PR，2024年9月复查提示病灶持续缓解中。患者仍在接受治疗，PFS3已超过17个月。治疗过程中出现的不良反应如胃肠道反应和骨髓抑制，均经相应处理得到控制。

病例详情

基本情况及现病史

患者女性，55岁，2019年7月因“咳嗽咳痰”就诊。PET-CT结果显示：右下肺叶近肺门灶，纵隔8组小淋巴结，肝S7结节，左侧肱骨病变，糖代谢增高，考虑中央型肺癌合并以上部位转移。纤支镜检查显示：右下叶开口新生物，管腔基本完全堵塞。病理诊断为NSCLC。

基因检测：EGFR野生型，ALK、ROS1、CMET均无突变，PD-L1 3%+。免疫组化：CK7（+++），TTF1（+++），NapsinA（+++），P40（-），P63（-），Ck5/6（-）。

患者最初拒绝治疗。2020年5月，因肩部剧烈疼痛再次入院就诊，CT、MR、ECT检查显示：右肺中、下叶支气管变窄，闭塞并软组织肿块形成，符合肺癌，伴右肺中叶、下叶阻塞性肺不张，提示PD合并纵隔多发淋巴结、肝脏、骨、脑转移。当前诊断为：肺腺癌（cT4N2M1c，ⅣB期，肝、骨、脑转移，EGFR、ALK、ROS1（-）、PD-L1（3%））。

2020-05影像学检查结果

晚期一线治疗及疗效评估

2020年5月25日至2020年10月3日，患者拒绝脑及局部放疗，接受6疗程免疫+AP化疗+抗血管生成药物治疗（替雷利珠单抗200mg ivd d1 q3w、培美曲塞750mg ivd d1+卡铂400mg ivd d1 q3w、贝伐珠单抗600mg ivd d1 q3w）。2020年11月复查CT、MR提示PR。

2020年10月30日至2021年4月28日，患者接受8程免疫+抗血管生成药物维持治疗（替雷利珠单抗200mg ivd d1 q3w +贝伐珠单抗400mg ivd d1 q3w）。2021年5月复查CT提示：肺病灶PD；肝、脑病灶疾病稳定（SD）。PFS1为12个月。

2021-05 CT检查结果

晚期二线治疗及疗效评估

2021年5月22日至2021年8月11日，患者再次接受了4疗程免疫+抗血管生成药物治疗+TC方案化疗（替雷利珠单抗200mg ivd d1 q3w +贝伐珠单抗400mg ivd d1 q3w +白蛋白紫杉醇400mg ivd d1 q3w +卡铂400mg ivd d1 q3w）。2021年9月复查提示CT提示肺病灶达PR；肝、脑病灶SD。

2021年9月至2023年3月，患者转而采用免疫+抗血管生成药物治疗+口服长春瑞滨化疗方案维持治疗（替雷利珠单抗200mg ivd d1 q3w +贝伐珠单抗400mg ivd d1 q3w +长春瑞滨40mg 每周一、三、五口服）。2023年3月复查CT显示SD。

2023-03 CT检查结果

2023年4月至2023年5月：行2程抗血管生成药物治疗+口服长春瑞滨化疗维持治疗（贝伐珠单抗300mg ivd d1 q3w +长春瑞滨40mg 每周一、三、五口服）。2023年6月复查CT提示PD，PFS2为2年。

2023-06 CT检查结果

晚期三线治疗及疗效评估

2023年6月至2023年8月：2疗程贝伐珠单抗+GP（贝伐珠单抗300mg ivd d1 q3w +吉西他滨1.4g ivd d1、8 q3w +顺铂90mg ivd d1 q3w）。2023年8月复查CT及颅脑MR显示肺部及颅脑病灶SD。

2023-08 CT检查结果

2023年6月活检结果提示ERBB2 p.V659E突变。2023年8月，患者开始接受15疗程T-DXd（270mg ivd d1 q3w），2024年6月，疗效评估为PR，2024年9月复查提示病灶持续缓解。患者目前仍在接受治疗，PFS3已超过17个月。

2023.8至今肿瘤标志物的变化

2024.06与2023.08 CT对比显示肺病灶PR

2024-09 CT提示肺病灶持续缓解

不良反应主要为恶心呕吐、肝肾损害和骨髓抑制，GRADE评分主要在1-2级。用药期间，患者常规接受苯海拉明20mg、阿瑞匹坦胶囊（1盒，3粒）、奥美拉唑20mg、昂丹司琼8mg以护胃止吐，以及地塞米松抗炎，肝损时增加护肝治疗并搭配中药。经过两程治疗（2023年9月5日）后，患者肾功能检查显示肌酐79μmol/L，GRADE评分为1级，仅需观察。完成第三程治疗（2023年9月27日）时，肝酶升高，γ-谷氨酰基转移酶168U/L，GRADE评分为2级，因此给予天晴甘美50mg静脉输注护肝。经过第五程治疗（2023年11月15日），肝酶再次升高至142U/L，GRADE评分为2级，给予天晴甘美100mg静脉输注。第七程治疗后（2024年1月31日），白细胞计数为3.85×109/L，接近正常值下限，给予地榆升白片4片每日三次服用。第十程治疗后（2024年2月24日），白细胞计数降至3.12×1099/L，GRADE评分1级，给予艾贝格司亭α注射液20mg增白。第十一程治疗后（2024年5月20日），γ-谷氨酰基转移酶升高至184U/L，GRADE评分为2分，给予易善复胶囊处理。在第十二程治疗后（2024年6月13日），白细胞计数恢复至3.68×109/L，再次给予地榆升白片治疗。

病例总结

专家点评

一、HER2突变晚期NSCLC脑转移患者的治疗困境与挑战

病例报告详细展示了一位晚期肺癌患者的复杂治疗历程，患者不仅存在脑转移，且在基因检测中发现了HER2_V659E（17号外显子）罕见突变。数据显示，中国NSCLC患者中，HER2突变的发生率约为2-4%，而在所有HER2突变中，跨膜区域的V659E突变仅占约4.1%[1]。该罕见突变以及脑转移的发生都为治疗方案的选择带来不小挑战。尽管NSCLC患者中HER2突变的比率不高，但鉴于我国庞大的人口基数，患者群体相对庞大，晚期NSCLC后线治疗领域仍存在大量未被满足的临床需求。HER2突变NSCLC的诊疗实践中，化疗联合免疫治疗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及化疗联合抗血管药物等方案疗效并不十分理想，客观缓解率（ORR）仅10%-40%，中位PFS为3-6个月[2-6]。此外，TKI在HER2突变NSCLC脑转移患者中的疗效亦较差，ORR为25%，中位PFS为5.5个月[7]与此同时，与EGFR突变相比，HER2突变NSCLC患者治疗过程中更易发生脑转移[8]。而HER2突变NSCLC脑转移患者的中位总生存期（OS）显著低于非脑转移患者（1.2年 vs 2.5年）。目前，脑转移患者的治疗主要基于全身治疗并辅以局部治疗，如外科手术、全脑放疗（WBRT）和立体定向放疗（SRT）。然而，血脑屏障（BBB）的存在使得大部分药物难以有效到达脑实质和脑膜间隙，给NSCLC脑转移患者的全身治疗带来了重大挑战。尽管小分子TKI在穿透BBB方面有所改善，但其颅内疗效仍不理想。例如，CTONG1702以及CTONG1705研究的部分数据表明[9]，基线9例伴有脑转移患者，6例在吡咯替尼治疗后发生进展，其中颅内进展2例（22.2%），颅外进展2例（22.2%），颅内和颅外进展2例（22.2%），脑转移亚组中位OS也明显低于非脑转移亚组（11.0个月 vs 17.8个月）。因此，针对HER2突变NSCLC脑转移患者，现有的治疗方案存在显著的临床需求未被满足，迫切需要开发新的治疗策略。

本病例中，患者起初拒绝参与治疗，直到症状加重并伴随多脏器转移后才再次就医。在随后实施的治疗方案中，患者经历了多种组合疗法，包括化疗、免疫治疗及靶向治疗，但在病程早期的化疗及免疫治疗中，换用多种不同药物后仍出现PD。这一现象在临床实践中并不罕见，尤其是在存在特定基因突变和多脏器转移的病例中，传统疗法对癌症细胞的杀伤效果往往受到耐药性的影响从而导致疗效下降。尽管患者接受了包括替雷利珠单抗和贝伐珠单抗在内的多种方案，并在某些时点取得PR，但总体而言，患者对化免疗法的反应较差，进一步凸显了探索新型治疗方案克服疗效瓶颈的重要性。

二、T-DXd为HER2突变晚期NSCLC脑转移患者开辟全新治疗前景

近年来，抗体药物偶联物（ADC）在实体肿瘤治疗领域迅速崛起，在HER2阳性NSCLC的治疗中同样取得了显著突破。基于DESTINY-Lung02（DL02）和DESTINY-Lung05（DL05）研究，继今年2月4日获得CDE优先审评之后，NMPA于10月9日正式批准T-DXd单药用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。作为肺癌领域首个获批的ADC药物，T-DXd重新定义了以单克隆抗体、TKI和化疗为主的HER2突变NSCLC的传统治疗模式。

传统上，由于BBB的存在，大分子系统治疗药物的穿透力被认为较差，难以有效地穿越血脑屏障以发挥颅内抗肿瘤作用。然而，已有研究[10]表明，大分子药物能够通过已改变的BBB渗透至脑转移灶，挑战了“无法穿透BBB”和“疗效不佳”的传统认知。此外，临床前研究表明[11]，T-DXd能够有效抑制脑转移患者来源的异种移植（PDX）小鼠模型中的肿瘤生长，显著延长生存期，并在恩美曲妥珠单抗（T-DM1）耐药的PDX脑转移模型中也显示出良好抗肿瘤活性。这些发现提示T-DXd在HER2突变型NSCLC脑转移患者的潜力值得进一步临床研究。DL02研究探索了T-DXd针对HER2突变晚期经治NSCLC的最佳剂量。根据2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的最终分析结果[12]，T-DXd 5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量组均表现出具有临床意义的疾病缓解，其中5.4mg/kg组的确认ORR（cORR）为50%，中位PFS长达10个月，中位OS长达19个月。并且与6.4mg/kg组相比，5.4mg/kg组的安全性更优。2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）公布的亚洲人群（日本、韩国和中国台湾）数据与总人群具有一致获益趋势[13]。值得注意的是，DL02研究中纳入几例非19/20外显子的HER2突变患者，同样取得了良好的疗效，这意味着T-DXd针对罕见HER2突变患者同样能够带来良好的疗效获益。DL05研究作为DL02的中国桥接试验，旨在评估T-DXd 5.4mg/kg在中国HER2突变晚期NSCLC后线治疗中的疗效和安全性。2024年美国癌症研究协会（AACR）年会公布的结果显示[14]，尽管入组患者的既往治疗情况十分复杂，为后续治疗增添了难度，但T-DXd依然取得了令人鼓舞的疗效，ICR评估的cORR高达58.3%，1例完全缓解（CR），41例PR，疾病控制率（DCR）达到91.7%，12个月PFS率为55.1%。此外，对于脑转移患者，T-DXd同样展现出了良好的疗效与安全性。2023年ESMO年会上公布了DESTINY-Lung01（DL01）和DL02研究汇总分析结果[15]。该汇总分析结果纳入DL01研究截止至2021年12月3日的数据和DL02研究截止至2022年12月23日的数据，将患者分为5.4mg/kg组和6.4 mg/kg组，其中5.4mg/kg组纳入32例脑转移和70例无脑转移患者。结果表明，对于伴或不伴有脑转移的患者，5.4mg/kg均显示出显著疗效。5.4mg/kg组中，脑转移患者的cORR为46.9%，无脑转移患者为50.0%。中位PFS分别为7.1个月和18.0个月，中位OS分别为13.6个月和19.5个月。

德曲妥珠单抗5.4 mg/kg组的基线特征、疗效、安全性数据

在颅内疗效方面，T-DXd 5.4mg/kg组同样提示更好的颅内应答，颅内疾病控制率（IC-DCR）为92.9%，中位颅内缓解持续时间（IC-DOR）为9.5个月。DL01研究和DL02研究汇总分析表明，T-DXd单药具有良好的颅内效果。基线存在和不存在脑转移的患者对德曲妥珠单抗治疗的全身反应结果相似。安全性方面，脑转移和无脑转移患者的安全性结果也相似。

综上所述，针对HER2突变的靶向治疗，尤其是如T-DXd这类新兴疗法，为在传统化疗和免疫治疗效果不佳的患者提供了新的治疗选择。本病例中，对于相对相对更罕见的HER2 17号外显子突变的脑转移患者在接受T-DXd治疗后取得了PR，PFS长达17个月，且仍在持续获益中。期待未来的研究应继续深化对HER2突变及其临床特征的理解，以优化治疗策略，进一步提高晚期肺癌患者的生存率和生活质量。

病例提供和点评专家