摘要：慢性肾脏病（CKD）预后不良且病程迁延，若不及时治疗，患者将面临较高的心血管事件和终末期肾病（ESRD）风险。有研究显示，蛋白尿与心血管及肾脏相关死亡率以及ESRD密切相关，其引发的肾脏炎症和纤维化会进一步损害肾小球和肾小管功能，形成恶性循环
非奈利酮作为首个非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），因其独特的抗纤维化和抗炎特性，已被多项研究证实其对于2型糖尿病（T2D）相关CKD患者具有显著的肾心获益，但其在非糖尿病相关CKD（ndCKD）患者中的应用数据有限。
近期，西安交通大学第一附属医院孙吉平教授团队在Ren Fail（lF 3.0）杂志发布一项真实世界研究[4]，评估了非奈利酮在ndCKD真实世界中的安全性和有效性。为此，我们特邀孙吉平教授对本篇文章进行解读，以期为临床实践提供参考。真实世界研究力证：非奈利酮可显著降低ndCKD患者尿蛋白
研究设计
本研究为一项回顾性、单中心的真实世界研究，对2023年1月1日至2023年8月31日在西安交通大学第一附属医院接受非奈利酮治疗的364例成年ndCKD患者进行了筛选，最终纳入78例患者。评估治疗6个月内的研究结局，主要研究指标包括24h尿蛋白、估算肾小球滤过率（eGFR）、血清钾（sK+）水平、血清白蛋白[4]。
研究主要结局：非奈利酮治疗的有效率；有效病例中24h尿蛋白定量、eGFR、sK+、血清白蛋白在6个月内的动态变化。治疗有效定义为：治疗后6个月内24h尿蛋白35g/L；或治疗后6个月内24h尿蛋白较基线降低至少30%，无论血清白蛋白是否恢复正常。
研究次要结局包括：不同联合用药亚组的有效率比较；病理亚组疗效对比（包括24h尿蛋白定量、eGFR、sK+、血清白蛋白和蛋白尿缓解率）；安全性评估（包括不良事件发生情况和因高钾血症导致的治疗中断率）。蛋白尿缓解定义为24h尿蛋白定量较基线下降≥25%，并在治疗开始后的六个月内减少至。
患者基线特征
本研究共筛选出364例非糖尿病CKD患者，最终纳入78例（见图1）。
图1 患者筛选流程
78名患者中，88.5%（n=69）接受肾活检，排除糖尿病肾病（DKD）。26例存在异常葡萄糖代谢（19例2型糖尿病、6例糖耐量受损、1例空腹血糖受损）。开始非奈利酮治疗时的主要病因特征包括IgA肾病（IgAN）、膜性肾病等（图2）。
图2 纳入患者病理学特征
MN，膜性肾病；CGN，慢性肾小球肾炎；MS，代谢综合征；CKD，慢性肾脏病（病理类型未明）；MsPGN，系膜增生性肾小球肾炎；HRD，高血压性肾病；Anti-GBM，抗肾小球基底膜病；LN，狼疮性肾炎；MM，多发性骨髓瘤；MCD，微小病变型肾病；CIN，慢性间质性肾炎；HSPN，过敏性紫癜性肾炎。
78名患者中，联合用药情况如下：85.9%使用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi），62.8%使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），42.3%使用他汀类药物，2.6%使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA，1例联合RASi，1例联合RASi和SGLT2i），6.4%使用小剂量糖皮质激素（
研究结果
1. 主要结局：非奈利酮治疗6个月，ndCKD患者24h尿蛋白降低68%
在纳入的78例患者中，48例治疗有效，有效率为61.5%。在治疗有效的患者中，非奈利酮治疗6个月内，24h尿蛋白较基线持续下降，3个月时降至0.64±0.14g/d[较基线降低63%（95% CI：-67%, -61%, P = 0.002）]，6个月时降至0.55±0.14g/天[较基线降低68%（95% CI：-74%, -64%, P 。在eGFR方面，治疗3个月时eGFR短暂下降，但6个月时回升。治疗期间sK+保持稳定，始终低于4.8mmol/L，未发生严重高钾血症。血清白蛋白呈逐步上升趋势，3个月时升至41.80±0.70g/L（P=0.005），6个月时持续改善至42.24±0.70g/L（P=0.003）（图3）。图3 非奈利酮治疗有效病例6个月内24h尿蛋白、eGFR、血清钾、血清白蛋白水平变化
2. 病理亚组分析：非奈利酮治疗6个月， IgAN亚组患者24h尿蛋白降低63%
根据病理类型将患者分为IgAN组和非IgAN组，非IgAN组的治疗有效率为68.5%，高于IgAN组的55.0%。对两组有效病例的随访分析显示，非奈利酮治疗3个月和6个月后24h尿蛋白水平均较基线显著下降（均P。治疗6个月时，IgAN组尿蛋白较基线平均下降63%（95%CI：-99%至-44%，P两组eGFR均保持稳定，未见显著下降（均P>0.05）。治疗3个月和6个月后，两组血钾水平均轻微升高，但始终低于4.8mmol/L。非IgAN组血清白蛋白在3个月和6个月时显著升高（分别为P=0.034和P=0.002），而IgAN组虽呈逐步升高趋势，但与基线相比无统计学差异（均P>0.05）（图4）。然而，两组在24h尿蛋白、eGFR、血钾和血清白蛋白的时序变化上均无显著差异（分别为P=0.255、0.393、0.135和0.494）。
图4 IgAN和非IgAN组有效病例6个月内24h尿蛋白、eGFR、血清钾、血清白蛋白水平变化
3. IgAN亚组蛋白尿缓解分析：IgAN亚组中50%患者实现蛋白尿缓解
在IgAN患者中，蛋白尿研究对蛋白尿缓解的IgAN患者进行了进一步分析，以评估非奈利酮的效果。40例IgAN患者中，20例实现了蛋白尿缓解，缓解率为50%。蛋白尿缓解的中位时间为3个月。
实现蛋白尿缓解的患者中，在开始使用非奈利酮后的3个月和6个月，与基线相比，24h尿蛋白显著下降；eGFR略有下降；血清钾略有增加，但最高值仍低于4.8mmol/L；血清白蛋白较基线有所增加（图5）。
4. 联合用药亚组分析：无论是否联合使用其他药物，非奈利酮疗效不受影响
根据联合用药情况，可分为以下亚组：仅使用RASi（n=22，28.2%）、仅使用SGLT2i（n=5，6.4%）、RASi联合SGLT2i（n=43，55.1%）、未使用RASi、SGLT2i或GLP-1RA（n=6，7.7%），各亚组的治疗有效率分别为64%、60%、63%和50%，但组间差异无统计学意义（χ²=0.664，P=0.952）（图6）。
图6 根据伴随用药情况的亚组治疗有效率
5. 安全性评估：非奈利酮治疗期间整体安全性良好
在安全性方面，本研究共观察到6例（7.7%）不良事件，1例（1.3%）多发性骨髓瘤相关肾损伤患者因高钾血症永久终止治疗，1例(1.3%)IgAN患者因高钾血症暂时中断治疗，另有3例(3.8%)患者因高钾血症需联合使用降钾药物，1例（1.3%）患者出现皮肤瘙痒症状。随访期间未报告心血管事件、低血压、急性肾损伤或其他不良事件。
既往研究表明，蛋白尿的早期变化能可靠预测肾脏疾病的长期进展[5-6]，且早期蛋白尿降幅越大，对肾脏的保护作用越显著[7]。特别值得注意的是，治疗前6个月内蛋白尿降低超过30%与肾脏和心血管风险降低相关[6]。本研究数据显示，无论是ndCKD整体人群还是IgAN亚组中，治疗早期蛋白尿较基线下降均超过60%，提示非奈利酮对ndCKD患者具有显著的肾脏保护作用。本研究的另一重要发现揭示了非奈利酮与现有肾保护药物可能存在协同效应。非奈利酮联合RASi、SGLT2i或二者联用时的有效率（分别为64%、60%和63%）均优于单药治疗组（50%），但组间差异无统计学意义（P=0.952），表明非奈利酮的疗效不受基础用药方案影响。从作用机制来看，非奈利酮与RASi的协同效应主要体现在克服"醛固酮逃逸"现象[8]，通过选择性抑制MR增强RASi的降蛋白作用。非奈利酮与SGLT2i的联合则通过多重途径发挥效益：SGLT2i具有独立于降糖的肾脏保护作用，主要通过降低肾小球内压实现[9-10]。近日发布的CONFIDENCE研究也证实了非奈利酮与SGLT2i同步起始治疗相较于单一药物治疗可进一步降低蛋白尿水平（52%vs30%）[11]。这些发现不仅阐明了不同作用机制的时空互补性，更为临床实践中制定个体化多靶点治疗方案提供了重要理论依据，对优化ndCKD的治疗格局具有重要指导意义。总结
非奈利酮作为一种新型非甾体MRA，凭借其显著的抗纤维化抗炎作用，已在临床进行了广泛应用。本研究进一步证实，非奈利酮可有效降低ndCKD患者的蛋白尿水平，且对eGFR和sK+影响较小。此外，该药物在IgAN患者中也展现出诱导蛋白尿缓解和减少糖皮质激素用量的潜力。值得注意的是，非奈利酮与RASi或SGLT2i联合使用时，可能产生协同增效作用。这些发现提示，在临床实践中非奈利酮或可为更广泛的CKD患者群体带来肾脏获益。专家简介
孙吉平 教授
西安交通大学第一附属医院肾脏内科副主任中国医师协会肾脏内科医师分会青年委员
陕西省医学会肾脏病学分会常委
陕西省医师协会肾脏内科医师分会常委
中国抗癌协会第一届肿瘤肾脏病学专委员委员
中国中药协会肾病中药发展研究专委会委员
陕西省保健学会肾脏病学分会常委
陕西省整合营养学会第一届理事会理事
主持国家自然科学基金 1项、省部级课题5项
第一作者 /通讯作者发表论著40余篇，SCI收录20余篇，获国家发明专利3项
参考文献
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来源：医脉通肾内频道一点号1
