Sci Adv丨新型脂质纳米颗粒跨越血脑屏障实现核酸药物脑部高效递送

摘要：mRNA 药物作为新一代治疗平台，近年来在疫苗开发、罕见病治疗、肿瘤免疫等领域取得了突破性进展。其具备表达可控、非整合性、适合个体化设计等优势，已成为全球药物研发的前沿方向。然而， mRNA 分子仍面临稳定性差以及递送难度大等技术挑战。尤其是在中枢神经系统，由

mRNA 药物作为新一代治疗平台，近年来在疫苗开发、罕见病治疗、肿瘤免疫等领域取得了突破性进展。其具备表达可控、非整合性、适合个体化设计等优势，已成为全球药物研发的前沿方向。然而， mRNA 分子仍面临稳定性差以及递送难度大等技术挑战。尤其是在中枢神经系统，由于血脑屏障（ BBB ）的存在，如何实现 mRNA 精准递送至脑部细胞，仍是全球公认的技术瓶颈。

近日，美国西奈山伊坎医学院董一洲教授团队在 Science Advances 发表了题为

Lipid Nanoparticles for mRNA Delivery in Brain via Systemic Administration的研究论文。团队研发了一种面向脑部递送的新型脂质纳米颗粒（ Lipid nanoparticle, LNP ）系统。通过静脉注射，该系统可以成功跨越BBB，实现mRNA的高效脑部递送以及在脑部细胞中有效的mRNA翻译。

图 1 用于脑部递送的新型脂质纳米颗粒的设计和制备

在该项研究中，团队以 5- 羟色胺受体激动小分子 SR-57227 为基础进行了小分子脂质结构设计，合成了一系列兼具 5- 羟色胺受体激动特性与可电离性质的小分子脂质，作为 LNP 的核心组分。经过一系列的筛选和优化，首先获得了具备高效跨 BBB 能力的 OS4 LNP 。为进一步提高脑部递送效率，研究者选取多种具有潜在 BBB 穿透能力的细胞穿膜肽（ CPP ）对 LNP 进行表面修饰，并在动物模型中比较递送效率。同其他 CPP 修饰的 OS4 LNP 相比， Tat 修饰的 OS4 LNP （ OS 4 T LNP ），在脑部 mRNA 递送中表现最佳。其在小鼠模型中递送荧光素酶 mRNA ，表达量是 FDA 批准 DLin-MC3-DMA LNP （ MC 3 ）的约 50 倍。

图 2 Tat 修饰的 OS4 LNP （ OS 4 T LNP ）表现出最佳的脑部递送效率

团队进一步利用 OS4T LNP 递送 GFP mRNA 和 Cre mRNA 。在 Ai14 小鼠中通过流式细胞术分析其在不同脑细胞类型中的表达情况。结果显示，静脉注射负载 Cre mRNA 的 OS4T LNP 可在多种关键脑细胞中实现显著表达：神经元（ 13.1 ± 1.2% ）、星形胶质细胞（ 9.9 ± 1.2% ）、小胶质细胞（ 10.2 ± 0.4% ）以及脑微血管内皮细胞（ 11.6 ± 1.6% ），而对照组 MC3 LNP 的递送效率均低于 2% 。

为了探索该系统在脑部肿瘤免疫治疗中的潜力，团队在小鼠脑胶质瘤模型中递送改造后的新型 IL-12 mRNA （ eIL -12 ）。 IL-12 是一种具有强大抗肿瘤潜力的细胞因子，可以通过激活抗原提呈细胞（ APCs ）实现肿瘤免疫治疗。但其全身给药在临床上曾引发严重免疫相关不良反应。为减少毒性，团队借鉴了之前文献中对 IL-12 蛋白的改造工作【2】，以期降低静脉注射后的系统性副作用。实验结果显示，静脉注射 OS4T-eIL-12 LNP 组，小鼠生存期显著延长，中位生存期为 37 天，是 PBS 对照组（ 17 天）的两倍以上。

该研究在系统给药条件下实现了LNP高效脑部递送mRNA，并在小鼠脑瘤模型中显示了明显的治疗效果。OS4T LNP 系统为包括阿尔茨海默病、帕金森病、脑肿瘤等在内的多种中枢神经系统疾病提供了全新的 mRNA 治疗策略，有望推动脑部疾病精准治疗的临床转化。

制版人：十一

参考文献

1. Cao, D., Hou, X., Wang, C., Wang, S., Liu, Z., Tian, M., Guo, K., Li, H., Kang, D. D., Zhong, Y., Xue, Y., Yu, C., Deng, B. , Dong, Y. Lipid nanoparticles for mRNA delivery in brain via systemic administration. Science Advances 11 (33), eadw0730. DOI: 10.1126/sciadv.adw0730 (acccessed 2025/08/14).

2. Mansurov, A., Hosseinchi, P., Chang, K., Lauterbach, A. L., Gray, L. T., Alpar, A. T., Budina, E., Slezak, A. J., Kang, S., Cao, S., Solanki, A., Gomes, S., Williford, J.-M., Swartz, M. A., Mendoza, J. L., Ishihara, J. , Hubbell, J. A. Masking the immunotoxicity of interleukin-12 by fusing it with a domain of its receptor via a tumour-protease-cleavable linker. Nature Biomedical Engineering (2022 ) , 6 (7), 819-829. DOI: 10.1038/s41551-022-00888-0.

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