STTT | 复旦大学附属华山医院团队揭示肝细胞癌免疫耐药关键机制，TACC3调控代谢抑制CD8+ T细胞，联合疗法破局

摘要：肝癌作为全球癌症相关死亡的第三大元凶，其治疗一直是医学界的“攻坚战场”。近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）的出现为部分患者带来了希望，但临床数据显示，仅约15%-20%的肝细胞癌（HCC）患者对这类“免疫疗法”有显著响应，多数患者因“免疫

肝癌作为全球癌症相关死亡的第三大元凶，其治疗一直是医学界的“攻坚战场”。近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）的出现为部分患者带来了希望，但临床数据显示，仅约15%-20%的肝细胞癌（HCC）患者对这类“免疫疗法”有显著响应，多数患者因“免疫治疗耐药”陷入无药可用的困境。

8月28日，一项由复旦大学附属华山医院团队发表于国际顶级期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究，首次揭示了HCC中“免疫治疗耐药”的关键分子机制——肿瘤细胞内的TACC3蛋白通过重编程脂质代谢（尤其是多不饱和脂肪酸PUFA代谢），抑制了CD8+T细胞的抗癌毒性，而靶向TACC3的联合疗法可显著逆转这一耐药现象，为破解HCC免疫治疗困局提供了全新思路。

免疫治疗耐药：HCC患者的“生存之痛”

HCC起病隐匿、进展迅速，全球每年新发病例超90万，其中中国患者占比超50%。尽管PD-1/PD-L1抑制剂已获批用于晚期HCC一线治疗，但其客观缓解率（ORR）仅约15%，中位总生存期（mOS）延长不足3个月（如CheckMate 459试验数据）。为何多数患者对免疫治疗“无动于衷”？

研究指出，肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制是核心原因。其中，CD8+ T细胞作为“抗癌主力军”，其功能耗竭（表现为杀伤因子IFN-γ、颗粒酶B分泌减少，抑制性受体PD-1高表达）是导致免疫治疗失效的关键。但此前，肿瘤细胞如何“驯化”CD8+T细胞的具体机制仍不明确，尤其是代谢层面的调控。

筛选关键基因：TACC3在耐药患者中“异常活跃”

为破解这一谜题，研究团队首先通过多组学分析锁定了关键分子——TACC3（转化酸性卷曲螺旋蛋白3）。

研究纳入了国际癌症基因组联盟（ICGC）HCC队列、7个GEO数据库及华山医院67例HCC患者样本，通过差异表达基因（DEGs）筛选和生存分析发现：TACC3在免疫治疗耐药患者中显著高表达，且其表达水平与肿瘤分期、病理分级正相关，高表达者总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）均显著缩短。

进一步验证显示，在小鼠皮下移植瘤和原位瘤模型中，敲除TACC3（sgTACC3）可显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期；而回补TACC3则逆转了这一效应。单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析发现，TACC3敲除后，肿瘤内CD8+T细胞浸润增加，耗竭型CD8+T细胞（PD-1+机制揭秘：TACC3“劫持”脂质代谢，CD8T细胞陷入“能量危机”

TACC3究竟如何抑制CD8+T细胞？研究团队深入代谢层面，发现TACC3通过调控PUFA（多不饱和脂肪酸）代谢，剥夺了CD8+T细胞的“能量燃料”。

PUFA是细胞膜的重要成分，也是炎症信号和免疫调节的关键介质。其中，n-3 PUFA（如DHA）被证实可增强CD8+ T细胞的线粒体功能，逆转其耗竭状态；而肿瘤细胞若过度消耗或干扰PUFA代谢，可能导致TME中DHA匮乏，抑制CD8+T细胞活性。

通过靶向代谢组学分析，研究团队发现：TACC3敲除的HCC细胞内及胞外PUFA（尤其是DHA）水平显著升高，而TACC3过表达则导致PUFA耗竭。进一步机制追踪显示，TACC3通过与RNA结合蛋白LARP1、PABPC1结合，稳定ACSL4（酰基辅酶A合成酶长链家族成员4）的mRNA，促进PUFA向酰基辅酶A转化，加速其代谢消耗，最终导致TME中DHA缺乏。

这就像肿瘤细胞“偷走”了CD8T细胞的“粮草”。TACC3通过ACSL4驱动PUFA代谢重编程，使TME中抗癌必需的DHA减少，CD8+T细胞因缺乏关键脂质而无法有效杀伤肿瘤。

从实验室到临床：GalNAc-siTACC3联合PD-1抑制剂显效

明确机制后，研究团队探索了靶向TACC3的治疗策略。考虑到肝脏是HCC原发器官，且N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）可通过肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGR）实现高效递送，团队设计了GalNAc偶联的siTACC3（GalNAc-siTACC3），并联合PD-1抑制剂进行治疗。

在小鼠模型中，单独使用GalNAc-siTACC3即可显著抑制肿瘤生长；与PD-1抑制剂联用后，疗效进一步增强——肿瘤体积缩小超60%，小鼠生存期延长近一倍。更关键的是，联合治疗重塑了TME：CD8+T细胞浸润增加，耗竭型T细胞比例下降，IFN-γ分泌水平回升，肿瘤从“冷肿瘤”（免疫抑制）转变为“热肿瘤”（免疫激活）。

GalNAc-siTACC3通过“精准打击”TACC3，解除其对PUFA代谢的抑制，恢复TME中DHA水平，从而“唤醒“”CD8+T细胞的抗癌能力，这一策略在临床前模型中已展现显著疗效，为HCC免疫治疗耐药患者提供了新的希望。

这项研究不仅首次揭示了TACC3通过脂质代谢重编程驱动HCC免疫治疗耐药的机制，更提出了“靶向TACC3+PD-1抑制剂”的联合治疗策略。未来，随着GalNAc-siTACC3的安全性和有效性在临床试验中进一步验证，有望为HCC患者带来更高效的免疫治疗方案。

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