摘要：撰文 | lily2024年12月10日至13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国德克萨斯州圣安东尼奥盛大举行。作为乳腺癌研究领域最重要且最具影响力的会议之一，本次大会将汇聚过去一年中乳腺癌领域的最新研究进展、临床实践经验、治疗创新及技术突破
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乳腺癌脑转、耐药两大难题齐攻坚
撰文 | lily2024年12月10日至13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国德克萨斯州圣安东尼奥盛大举行。作为乳腺癌研究领域最重要且最具影响力的会议之一，本次大会将汇聚过去一年中乳腺癌领域的最新研究进展、临床实践经验、治疗创新及技术突破，吸引全球顶尖专家、学者共同探讨前沿成果与未来方向。会议期间，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授团队呈现了“可透脑口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）SIM0270在雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）晚期乳腺癌患者中的应用：一项I期研究更新分析结果”（PS14-03）的成果。医学界特邀张清媛教授对该研究进行深入解读，分享独到见解。中位PFS 5.5个月！可透脑口服SERD后线疗效超越标杆内分泌治疗（ET）联合CDK4/6抑制剂是ER+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗方案，但大多数患者会对ET产生耐药性，并最终经历疾病进展。据报道，二线ET单药治疗或联合治疗的中位无进展生存期（mPFS）为2-6个月，对ET进展患者亟需更有效的治疗方案。SIM0270是一种可透脑且高效的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），在多种包括颅内异种移植瘤模型中表现出ER降解能力和强大的抗肿瘤活性。这是一项由复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授牵头，探索SIM0270在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的I期、多队列、开放标签研究，既往已经报道了Ia期SIM0270单药剂量探索的Ia期结果，本次大会上展示的是Ia期推荐剂量（60mg PO QD）的剂量扩展部分（队列S1）中SIM0270单药的治疗数据。在队列S1中，已经接受过≥1次内分泌治疗（继发性内分泌耐药），且接受的晚期阶段内分泌治疗线数无上限的ER+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者接受SIM0270治疗（口服，每天1次）；允许既往接受过≤2线化疗方案；允许既往接受过氟维司群或CDK4/6抑制剂治疗。绝经前/围绝经期女性接受卵巢功能抑制治疗。主要终点包括安全性、耐受性和有效性。张清媛教授介绍道，鉴于SIM0270表现出良好的血脑屏障穿透能力，在设计该药物的I期临床研究时，研究团队还纳入了部分脑转移患者，并在专门的脑转移患者队列中，进一步探索了SIM0270用于治疗HR阳性/HER2阴性脑转移乳腺癌患者的初步疗效。鉴于相关数据仍在随访阶段，本次会议未公布脑转移队列的具体数据。值得一提的是，本研究还开展了脑脊液血药浓度的研究，结果显示，在有脑转移患者的脑脊液中，SIM0270达到了预期的有效浓度。初步数据提示，对于存在脑转移的患者，其病情控制情况较为理想。而在本次汇报中，截至2024年10月8日，队列S1中共有51名患者接受了SIM0270（60mg PO QD）治疗。所有接受治疗的患者，中位年龄为60岁，90.2%为绝经后女性。基线时有23.5%的患者检测到ESR1突变，74.5%的患者有内脏转移（肝脏35.3%，肺部54.9%）。入组患者在接受SIM0270治疗之前，52.9%的患者曾接受过晚期化疗；86.3%的患者曾接受过晚期内分泌治疗；45.1%的患者既往接受过氟维司群治疗，39.2%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。
图1 基线患者特征SIM0270的中位治疗持续时间为16.3周（范围0.3-70.7）。总体安全性概况与剂量递增部分一致。治疗期间出现的不良事件（TEAE）的发生率为100%，多数为CTCAE 1级或2级。最常见的TEAE（发生率≥20%）包括窦性心动过缓、ALT升高、AST升高、尿路感染和高甘油三酯血症。大多数窦性心动过缓为1级且无症状。≥3级TEAE的发生率为24%。≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为14%，其中高甘油三酯血症为4%，心电图QT间期延长为4%，中性粒细胞计数减少为2%，窦性心动过缓为2%，贫血为2%。在4例患者观察到严重不良事件（SAE），均被研究者评估为不相关。在4例患者中观察到TRAE导致剂量减少，包括心电图QT间期延长（2例）、高甘油三酯血症（1例）和窦性心动过缓（1例）。所有事件均通过剂量调整得到解决。并未出现TRAE导致的治疗中断。
图2 安全性概览中位随访时间为10.2个月。中位PFS为5.5个月（95% CI，3.48-7.56），其中ESR1突变患者的中位PFS为3.7个月，而ESR1野生型患者的中位PFS为5.5个月。确认的客观缓解率（ORR）为8.3%。在数据截止日期后，又确认了一例PR。24周的临床获益率（CBR）为37.8%，ESR1突变和ESR1野生型患者分别为40.0%和38.2%。最长治疗持续时间达到16.5个月。
图3 PFS数据
图4 可测量疾病患者的肿瘤反应
图5 治疗持续时间和最佳反应研究表明，在ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的扩展队列中，即使入组患者既往接受过包括化疗、CDK4/6抑制剂和氟维司群在内的多线治疗，特别是在对最后治疗耐药的患者亚组中，ESR1突变患者的活性增强，与标准治疗的历史数据相比，单药SlM0270已显示出了良好的临床活性[ORR、缓解持续时间（DoR）和CBR]。安全性数据显示，单药SIM0270耐受性良好，且不良事件可管理，TRAE导致剂量减少和中断治疗的比例很低。张清媛教授分析道，基线数据显示本研究入组患者有75%存在内脏转移情况；有53%和86%在晚期疾病阶段已分别接受过化疗和内分泌治疗；接受过氟维司群和CDK4/6抑制剂治疗的患者比例分别为45%和39%，表明入组患者在基线时疾病阶段已相对较晚。截至本次SABCS大会公布的数据，SIM0270单药在拓展队列中的随访时间已达10.2个月，其中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，临床获益率为30%。鉴于目前全球唯一获批的SERD其III期研究整体人群的PFS仅为3.8个月，从现有数据来看，SIM0270的I期研究表现相对优异，整体安全性和患者耐受性也较为满意。多机制联合、多分子亚型，口服SERD SIM0270探索前景广阔最后，张清媛教授还对SIM0270未来的研究方向进行了展望。SIM0270相关I期研究除了先前提及的单队列设计外，还规划了两个联合治疗队列。具体而言，这两个队列分别涉及与CDK4/6抑制剂哌柏西利以及mTOR抑制剂依维莫司的联合应用，旨在探究其在不同治疗阶段的乳腺癌患者中的疗效与安全性。其中，与依维莫司联合治疗的队列亦将在本次大会上予以展示。就当前而言，口服SERD的开发方向呈现出多元化的趋势，包括但不限于先前所述的早期乳腺癌辅助治疗领域的探索，以及在HER2阳性乳腺癌中与抗HER2药物的联合治疗研究，还包括联合PARP1抑制剂应用的初步探索。然而，这些探索仍处于初级阶段，尚未有结果公布。殷切期待未来口服SERD能够作为新一代的内分泌药物，实现更为广泛的应用，从而为患者带来更多的获益。
张清媛 教授
参考文献：[1] 2023 SABCS PS 15-01, A first-in-human phase 1 study of SIM0270, a brain-penetrant oral selective estrogen receptor degrader (SERD),in patients with ER+/ HER2- locally advanced or metastatic breast cancer.用户调研
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