连发Cell子刊：杨莉莉团队开发现货型CAR-NKT细胞疗法，治疗多种实体瘤

摘要：CAR-T细胞疗法，作为一种革命性的免疫疗法，在某些血液类肿瘤中取得了显著成功，但其临床潜力仍受到多方面限制——自体 CAR-T 细胞生产制造过程复杂且昂贵、对占据癌症患者绝大多数的实体瘤效果不佳、可能存在移植物抗宿主病（GvHD）等严重副作用。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

CAR-T细胞疗法，作为一种革命性的免疫疗法，在某些血液类肿瘤中取得了显著成功，但其临床潜力仍受到多方面限制——自体 CAR-T 细胞生产制造过程复杂且昂贵、对占据癌症患者绝大多数的实体瘤效果不佳、可能存在移植物抗宿主病（GvHD）等严重副作用。

2024 年 5 月，加州大学洛杉矶分校（UCLA）杨莉莉团队（李闫瑞德等人为第一作者）在Nature Biotechnology 期刊发表论文【1】，利用造血干/祖细胞（HSPC）基因编辑技术和体外无饲养层细胞培养技术，生成了用于癌症免疫疗法的通用型 CAR-NKT细胞——AlloCAR-NKT 细胞，其产量高、纯度高、稳定性强，在体内展现了强大的抗肿瘤效能，表现出有效的肿瘤定位、扩增和持久性。

近日，杨莉莉、李闫瑞德等人接连发表两篇论文，进一步揭示了 AlloCAR-NKT 细胞在肾癌及卵巢癌中的治疗效果。

治疗肾细胞癌

2025 年 8 月 29 日，杨莉莉、李闫瑞德等人在 Cell 子刊Cell Reports Mdicine上发表了题为：Multimodal targeting of metastatic renal cell carcinoma via CD70-directed allogeneic CAR-NKT cells 的研究论文。

肾细胞癌（RCC）约占肾癌的 90%，尽管目前有多种治疗方法，但仍有 30%-40% 的患者会出现转移。靶向 CD70 的传统 CAR-T 细胞疗法对肾细胞癌显示出治疗前景，但由于其自体来源、个性化的特点而面临挑战。

在这项新研究中，研究团队采用他们之前开发的临床指导培养方法，从造血干细胞/祖细胞中生成了靶向 CD70 的同种异体 CAR-NKT 细胞（AlloCAR70-NKT）。这些细胞能够大量扩增，纯度高且无自相残杀风险。AlloCAR70-NKT 细胞通过 CAR 和 NK 受体介导的机制对原发性和转移性肾细胞癌表现出强大的细胞毒性，并通过 T 细胞受体（TCR）识别选择性地靶向免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。此外，它们还能清除 CD70+ 宿主同种异体反应性 T 细胞，促进治疗的持久性。

总的来说，这项研究支持 AlloCAR70-NKT 细胞作为新一代现货型免疫疗法的治疗潜力，其具有双重靶向肿瘤和肿瘤微环境的功能，并且能够消除同种异体反应性 T 细胞，这为治疗转移性肾细胞癌提供了一种极具吸引力的策略。

治疗卵巢癌

2025 年 8 月 12日，杨莉莉、李闫瑞德等人在 Cell 子刊Med上发表了题为：Overcoming ovarian cancer resistance and evasion to CAR-T cell therapy by harnessing allogeneic CAR-NKT cells 的研究论文。

卵巢癌（OC）对传统 CAR-T 细胞疗法构成了重大挑战，这是由于其肿瘤异质性、铂类耐药性、免疫逃逸以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）相关的频繁复发。

在这项新研究中，研究团队对原发性卵巢癌患者的样本进行了分析，并发现了一个独特的机会——同种异体 CAR-NKT 细胞（AlloCAR-NKT）能够同时攻击卵巢癌肿瘤细胞及其肿瘤微环境。通过利用干细胞基因工程和临床指导的培养方法，研究团队实现了高产量和高纯度的 AlloCAR-NKT 细胞的稳定生成。

与传统 CAR-T 细胞相比，表达 IL-15、靶向 MSLN 的 AlloCAR-NKT（Allo15MCAR-NKT）细胞在抗卵巢癌方面表现出更出色的疗效，展现出多种靶向卵巢癌细胞的机制、肿瘤靶向性集中以及显著的肿瘤微环境（TME）调节作用。Allo15MCAR-NKT 细胞还具有较高的安全性，细胞因子释放综合征的发生率较低。此外，这些细胞不会引发移植物抗宿主病（GvHD），并且能够抵抗宿主免疫细胞介导的同种异体排斥反应。

这些结果突显了 AlloCAR-NKT 细胞疗法在治疗卵巢癌方面独特的疗效和安全性优势，以及其作为现货型疗法的潜力。