摘要：近期意大利学者Anna Maria Frustaci教授报道了三例BNS患者，在伊布替尼治疗期间病情进展，经匹妥布替尼治疗有效的临床经验[1]。这些患者均在确诊BNS前接受过至少一线针对WM的系统性免疫化疗，其中两例患者在出现BNS后接受了伊布替尼治疗，而第三
Bing-Neel综合征（BNS）是华氏巨球蛋白血症（WM）中罕见的中枢神经系统并发症，肿瘤细胞突破血脑屏障，引起系列神经系统症状。
近期意大利学者Anna Maria Frustaci教授报道了三例BNS患者，在伊布替尼治疗期间病情进展，经匹妥布替尼治疗有效的临床经验[1]。这些患者均在确诊BNS前接受过至少一线针对WM的系统性免疫化疗，其中两例患者在出现BNS后接受了伊布替尼治疗，而第三例患者在使用伊布替尼治疗期间出现BNS进展。表1展示了患者的临床特征。表1 患者开始使用匹妥布替尼时的基线特征及既往治疗史
（CTX，环磷酰胺；R，利妥昔单抗；DRC，地塞米松、利妥昔单抗联合环磷酰胺；BR，苯达莫司汀联合利妥昔单抗；ITT，鞘内治疗；MATRix，甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替哌联合利妥昔单抗；SD，疾病稳定；CR，完全缓解；PR，部分缓解；CSF，脑脊液）
病例1
01病史：
51岁确诊WM，MYD88突变，使用环磷酰胺联合利妥昔单抗治疗。
64岁诊断BNS，最初没有神经系统症状，但在左顶骨区出现皮下肿胀，诊断为BNS。脑部MRI显示皮下血肿伴淋巴瘤浸润硬脑膜。
02BNS治疗经过：
患者在接受伊布替尼治疗30个月后发生疾病进展，出现癫痫发作和右臂活动障碍。MRI显示左侧颞顶叶组织增加，累及顶叶硬脑膜，伴轻度软脑膜增强，硬脑膜增厚，大脑顶叶上部皮质新见局灶性信号改变提示实质损伤。左顶叶活检证实淋巴浆细胞性淋巴瘤浸润（CD20+, CD79a+, Ki67 20%）。
患者进行匹妥布替尼治疗3周后右臂功能完全恢复，1个月CT显示左侧顶叶肿块缩小，3个月MRI显示硬脑膜增厚减少50%（8 vs 20mm）、病灶周围水肿和帽状腱膜下病变完全消退。颅顶区域仍可见局灶性强化灶残留。
患者接受匹妥布替尼持续治疗7个月（仍在治疗中），血液学反应为非常好的部分缓解（VGPR），临床反应CR，影像学反应PR。
图1 | 患者1接受匹妥布替尼治疗的影像学表现：MRI在基线期（左图）及治疗3个月时（右图）的对比
病例2
01病史：
47岁确诊WM，MYD88突变。2013年进行DRC治疗，2016年进展进行BR治疗。
72岁确诊BNS，出现语言障碍，MRI显示双侧额叶白质T2-FLAIR高信号增强，左额叶皮质增厚伴对比增强，对侧类似异常改变复发。
02BNS治疗经过：
患者进行伊布替尼治疗60个月后进展，表现为语言障碍。
患者接受匹妥布替尼200mg治疗2周后语言功能改善，三个月时复查脑部MRI显示脑膜及邻近皮层区域的病理性对比强化范围缩小超过50%，左额叶仅残留最小程度脑膜增强。影像学检查同时显示T2-FLAIR高信号范围显著缩小，但已伴有早期组织萎缩征象。
患者接受匹妥布替尼治疗5个月（持续中）；血液学反应PR，临床反应PR，影像学反应PR。
图2 | 患者2接受匹妥布替尼治疗的影像学表现：MRI在基线期（左图）及治疗3个月时（右图）的对比
病例3
01病史：
74岁确诊WM，MYD88突变
85岁确诊BNS，患者因病情急剧恶化伴活动能力下降收治入院。CT扫描和脊髓MRI显示骶管占位，至少延伸到S3-S4过渡段，长TR序列呈低密度，脑脊液检出淋巴浆细胞（流式细胞术）。
02BNS治疗经过：
患者在接受匹妥布替尼200mg治疗的首个月期间，运动功能出现部分恢复；治疗1个月时的CT扫描显示病变组织完全消退，血液学反应PR。
图3 | 患者3接受匹妥布替尼治疗的影像学表现：CT在基线期（左图）及治疗1个月时（右图）的对比
疗效总结
在这三例出现BNS的WM患者中，cBTKi治疗进展后使用匹妥布替尼均显示出卓越疗效（如表2），且未观察到血液学或非血液学毒性反应。值得关注的是，匹妥布替尼治疗起效迅速（BNS相关症状在2周内改善，首次影像学应答出现在1个月内）。虽然该数据难以与其他研究进行间接比较，但就影像学应答（特别是在3个月MRI评估时），本文中病例的表现优于Castillo等报道的伊布替尼治疗的数据。
表2 患者使用匹妥布替尼时的疗效
本研究的临床及影像学数据证实，ncBTKi匹妥布替尼可有效穿透血脑屏障，为其应用于中枢侵犯的淋巴浆细胞肿瘤治疗提供了重要的线索。
专家点评
陈波斌教授
复旦大学附属华山医院
目前针对WM累及中枢神经系统的患者，在cBTKi治疗失败后，尚未有明确、有效的挽救性治疗方案，凸显了该疾患的临床需求尚未满足[2]。在BRUIN研究中，ncBTKi匹妥布替尼对既往接受过cBTKi治疗的WM患者展现出显著疗效，总体人群的总缓解率（ORR）达到77.8%，中位无进展生存期（PFS）为22.1个月[3]。本次报道的病例尽管未检测血液和脑脊液中匹妥布替尼浓度，但用药后出现快速的临床应答和影像学缓解，显示了该药对于WM累及中枢神经系统（CNS）的药物活性与治疗的有效性。药物是否能透过血脑屏障（BBB）受多重因素调控，包括药物的分子量、亲脂性、电荷特性、外排转运体相互作用以及血脑屏障的结构完整性。脂溶性药物通常更容易透过BBB，缘于BBB本身以脂质为主的疏水性结构特征。炎症或脑肿瘤等病理状态可破坏血脑屏障的完整性，导致其通透性增加。此前的研究评估伊布替尼、泽布替尼和匹妥布替尼的理化性质，结果表明这些药物具有相似的脂溶性特征[4]，有助于其被动扩散通过血脑屏障。本次报道的三个BNS病例中所观察到的临床疗效，提示匹妥布替尼能在脑部病灶部位达到具有药理学意义的有效浓度。综上所述，匹妥布替尼不仅可能成为BNS具有前景的靶向治疗药物，其药理特性也为该药用于中枢神经系统淋巴瘤的治疗，提供了有价值的参考依据。目前，多数靶向药物因血脑屏障的限制，难以在CNS达到有效治疗浓度，而匹妥布替尼治疗有效的案例，提示该药物或可拓展至累及CNS的淋巴浆细胞肿瘤的治疗，未来需更大样本研究来验证其有效性，并探索联合治疗的策略，以进一步提高疗效。
陈波斌教授
主任医师，博士生导师
复旦大学附属华山医院血液科副主任
华山医院宝山院区血液科执行主任
上海市医师协会血液学专业委员会委员
上海市医师协会内科学专业委员会委员
上海市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中国老年医学学会血液学分会委员
上海市医学会(第10、11届)血液学专业委员会副主任委员
中国医师协会循证医学专业委员会委员
上海市临床流行病学/循证医学专业委员会委员
中华医学会临床流行病学分会方法学组委员
国际临床流行病学网络（INCLEN）成员
参考文献
[1] Frustaci AM, Zappaterra A, Turri G, et al., Pirtobrutinib is an Effective Salvage Treatment After Ibrutinib in Bing-Neel Syndrome. Am J Hematol. 2025 Jun 27.
[2] A. M. Frustaci, A. Zappaterra, A. Galitzia, et al., Salvage Treatment After Covalent BTKi Failure: An Unmet Need in Clinical Practice in Waldenstrom Macroglobulinemia. Hema 9, no. 2 (2025): e70094.
[3] M. L. Palomba, M. R. Patel, T. A. Eyre, et al., Efficacy of Pirtobrutinib, a Highly Selective, Non-Covalent (Reversible) BTK Inhibitor in Relapsed/Refractory Waldenström Macroglobulinemia: Results From the Phase 1/2 BRUIN Study. Abstract Presented at 11th International Workshop on Waldenström 's Macroglobulinemia, Prague, Czech Republic, October 17–19, 2024.
[4] Y. Zhao, L. Gan, L. Ren, Y. Lin, C. Ma, and X. Lin, Factors Influencing the Blood-Brain Barrier Permeability. Brain Research 1788 (2022): 147937.
审校：Moon
排版：Cole
执行：Cole
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来源：灵科超声波
