Science 背靠背丨打开食物过敏研究新大门，半胱氨酰白三烯在食物过敏中的作用

摘要：食物过敏在工业化国家已成为日益严重的医学问题。在目前的食品过敏研究中，人们已基本阐释了食物过敏的基本机制。已明确食物过敏主要是由 IgE 抗体介导的 I 型超敏反应，涉及肥大细胞和嗜碱性粒细胞的激活；区分了致敏阶段 ( 初次接触抗原后产生特异性 IgE)

撰文丨亦

食物过敏在工业化国家已成为日益严重的医学问题。在目前的食品过敏研究中，人们已基本阐释了食物过敏的基本机制。已明确食物过敏主要是由 IgE 抗体介导的 I 型超敏反应，涉及肥大细胞和嗜碱性粒细胞的激活；区分了致敏阶段 ( 初次接触抗原后产生特异性 IgE) 和效应阶段 ( 再次接触抗原后触发过敏反应）；建立了静脉或腹腔注射抗原诱导系统性过敏反应的动物模型。但在一些方面尚存在欠缺，主要体现在 1 ）对肥大细胞在食物过敏中的作用认知不清； 2 ）对半胱氨酰白三烯（ CysLTs ）在过敏反应中的作用不清； 3 ）对肠道屏障与过敏原转运认知不明。

近日，发表于 Science 上的两篇背靠背文章共同揭示了肠道肥大细胞和 CysLTs 在食物过敏诱导的休克中的关键作用，分别从不同角度进行了深入研究。这两篇文章都强调了 CysLTs 在食物过敏反应中的关键作用，第一篇从肥大细胞角度，第二篇从肠道屏障角度，并形成互补机制解释，即第一篇文章解释了 CysLTs 如何通过肥大细胞介导过敏反应，第二篇则解释了 CysLTs 如何影响过敏原的肠道吸收。

第一篇文章题为

Intestinal mast cellderived leukotrienes mediate the anaphylactic response to ingested antigens，来自耶鲁大学医学院免疫生物学系 Ruslan Medzhitov 团队。文章阐释了肠道肥大细胞来源的 CysLTs 介导摄入抗原的过敏反应，区别于传统研究观点食物抗原进入血液后会激活全身IgE致敏的肥大细胞，此研究强调了肠道局部暴露的重要性。

文章主要有以下三大发现： 1 、对肠道肥大细胞的异质性与定位进行了阐释。作者发现在实验性食物过敏过程中， IgE 介导的 Fc ε RI 受体刺激下，肠道肥大细胞会扩增。这些肥大细胞主要位于肠道上皮内，与全身结缔组织肥大细胞和肠道固有层肥大细胞不同，它们表达不同的整合素，且组胺合成能力降低，但 CysLTs 产生能力增强。首次明确黏膜肥大细胞 (MMCs) 和结缔组织肥大细胞 (CTMCs) 的功能差异， MMCs 主要产生 CysLTs ， CTMCs 主要产生组胺。 2 、解析了 TGF β对肥大细胞表型的调控作用。体外实验显示， TGF β处理骨髓来源的肥大细胞可诱导细胞表面标志物和炎症介质的改变，类似于从肠上皮分离的肥大细胞，而阻断α v β 6 整合素 ( 可释放 TGF β ) 会改变体内上皮肥大细胞表达的整合素。 3 、阐述了 CysLTs 的关键作用。作者观察到缺乏花生四烯酸 5- 脂氧合酶 (aLOX5) 或白三烯 C4 合成酶 (LTC4S) 的小鼠对胃内抗原攻击诱导的过敏反应有保护作用，但对静脉注射诱导的反应无影响。而遗传性缺乏半胱氨酰白三烯受体 1 (CysLTR1) 或 CysLTR2 会减少肠道肥大细胞扩增，并产生类似的保护作用。这提示反应途径的特异性，即口服过敏依赖 MMCs 产生的 CysLTs ，全身过敏依赖 CTMCs 产生的组胺。且 CysLTR1 和 CysLTR2 在肥大细胞扩增中非冗余作用，急性反应需要同时抑制两种受体。

第二篇文章题为

Cysteinyl leukotrienes stimulate gut absorption of food allergens to promote anaphylaxis in mice，来自耶鲁大学医学院实验室医学系 Stephanie C. Eisenbarth 团队。文章发现 CysLTs 刺激肠道吸收食物过敏原促进小鼠过敏反应，为理解“致敏耐受”（有些携带食物特异性 IgE 的人对相应食物没有任何过敏反应）提供新思路。

文章首先发现了不同小鼠品系间存在过敏反应差异。如常用的 C57BL/6 小鼠品系虽然能产生强大的 IgE 反应，但对口服食物过敏原不产生过敏反应，而 C3H/HeJ 品系则表现出过敏反应。进一步的研究发现，这种差异与肠道屏障对完整食物过敏原的通透性有关， C57BL/6 小鼠在致敏前就表现出较低的过敏原转运能力。随后，作者通过正向遗传筛选，确定了抵抗基因二肽酶 1 ( DPEP1 ) ，它编码一种在肠上皮表达的酶，能分解白三烯 D4 (LTD4) 。口服过敏反应易感小鼠肠道中 CysLTs 水平升高，提示 Dpep1 酶活性受损。进一步的探索发现，用西司他丁阻断 DPEP1 或给予 LTD4 可增强抵抗小鼠的过敏原转运，相反，用 CysLTs 合成抑制剂预处理易感小鼠可减少过敏原吸收并预防口服攻击后的过敏反应。解析机制后发现，与 CysLTs 在介导过敏症状中的经典作用不同， CysLTs 促进过敏原通过杯状细胞转运到黏膜下层和血液中，激活 IgE 负载的肥大细胞触发过敏反应。

总的来说，文章一揭示了 CysLTs 在摄入过敏原后的过敏反应中的关键作用，为严重食物过敏个体预防过敏反应提供了潜在的治疗靶点。文章二发现了 CysLTs 促进肠道过敏原吸收的新机制，从而调节食物过敏原何时会引发过敏反应。阻断 CysLTs 合成可能是治疗食物过敏的一种方法。两篇文章都指向 CysLTs 通路作为潜在治疗靶点，第一篇建议靶向局部肠道反应，第二篇建议使用 CysLTs 抑制剂。两项研究共同推进了我们对食物过敏机制的理解，为开发更精准的治疗方法提供了重要线索。

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