摘要：肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移（CRLM）也一直是结直肠癌治疗的重点和难点。
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肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移（CRLM）也一直是结直肠癌治疗的重点和难点。
距2004年FDA首次批准抗血管生成药物贝伐珠单抗联合化疗用于治疗转移性结直肠癌，已经过去了20年。如今，以贝伐珠单抗为基础的化疗方案已经成为CRLM患者的首选方案。
不过让人遗憾的是，在临床实践中，约有近一半的患者会出现耐药问题，甚至随着治疗时间的延长，很多最初有效果的患者，也会在后期出现耐药。因此，探索CRLM在贝伐珠单抗联合化疗治疗过程中的耐药性机制，就变得非常重要。
近期，南方医科大学南方医院廖旺军团队与香港科技大学王吉光团队联合发表了一项研究成果，就揭示了CRLM在贝伐珠单抗联合化疗治疗过程中的肿瘤基因和微环境演变，以及耐药性的变化。
具体来说，利用多组学技术和治疗反应数据，研究人员发现，肿瘤微环境中的肝细胞和髓系细胞浸润是CRLM获得性耐药性的重要因素（分别导致了38.5%和23.1%的获得性耐药），而不是我们以往认为的肿瘤细胞基因突变。
此外，研究还发现，SMAD4突变和20号染色体拷贝数增加与原发性耐药有关。机制上，SMAD4R361H/C突变主要通过激活STAT3信号通路介导了贝伐珠单抗和化疗药物5-氟尿嘧啶的耐药性。进一步通过药物筛选，研究人员发现，在贝伐珠单抗联合5-氟尿嘧啶的基础上，使用STAT3抑制剂GB201，可以显著恢复治疗效果。研究发表在Cell Reports Medicine上[1]。
论文首页截图
为了探究CRLM患者在治疗过程中的耐药性演变，研究人员选取了49名确诊为CRLM的患者，这些患者均接受了含有5-氟尿嘧啶的化疗（mFOLFOX6[奥沙利铂+5-氟尿嘧啶]和FOLFIRI[伊立替康+5-氟尿嘧啶]）联合贝伐珠单抗治疗方案。随访时间从1.5个月到超过50个月不等。
研究使用常用的RECIST 1.1标准对治疗反应进行了评估，并将患者分为应答者（部分缓解或非持续稳定疾病，n=21）和非应答者（疾病进展或持续稳定疾病，n=27）。在分析治疗效果时，研究发现，随着治疗的进行，非应答者的比例逐渐增加，而在治疗的前10个月内，所有患者都变成了非应答者。
患者入组和采集示意图
为了深入探讨这一变化机制，研究人员收集了治疗前后不同时间点的肿瘤样本（n=115），并通过基因组学和转录组学分析治疗前后肿瘤基因组和转录组的变化情况。结果与预想不同，研究人员发现绝大部分患者治疗前后肿瘤基因组未发生显著变化，但在转录组水平上却存在显著差异。
基因组学和转录组学分析
进一步为了细化这些差异与耐药性之间的关系，以及能否根据以上这些数据，揭示CRLM患者出现原发性耐药和获得性耐药的分子机制，研究人员开发了一个名为SRFS（基于治疗反应的特征筛选）的检测方法，可以对治疗前后肿瘤DNA和RNA特征进行综合分析，并区分这些特征与原发性耐药和获得性耐药之间的关系。
根据SRFS的结果，研究人员确定了107个与获得性耐药相关的特征。其中所有基因组特征（包括突变、拷贝数改变、突变负荷等等）均与获得性无显著相关性。但转录组特征却与获得性耐药有关，其中肿瘤微环境中的肝细胞和髓系细胞的浸润分别导致38.5%和23.1%的获得性耐药，是CRLM获得性耐药性的重要因素。
与获得性耐药有关的因素
进一步的空间组学分析显示，在肿瘤微环境中，肝细胞的浸润增加，肝细胞与肿瘤细胞之间的空间距离缩小，可能是导致患者出现获得性耐药的潜在机制。
在原发性耐药方面，根据SRFS的结果，研究人员识别出了100个与原发性耐药显著相关的特征，其中体细胞SMAD4突变和20号染色体拷贝数增加与CRLM的原发性耐药密切相关。
存在SMAD4突变的患者预后差
接下来的体内外研究和功能试验显示，SMAD4突变，尤其是SMAD4R361H/C突变可通过STAT3信号通路，引发炎症因子CCL2表达显著上调，最终导致贝伐珠单抗和5-氟尿嘧啶耐药。最后，通过对两种STAT3抑制剂STATTIC和GB201进行筛选和体内实验，研究人员发现GB201、贝伐珠单抗和5-氟尿嘧啶联用可以快速改善SMAD4R361H/C突变小鼠对贝伐珠单抗和5-氟尿嘧啶的耐药，且三药联合也显著减轻了小鼠肿瘤血管生成和肿瘤细胞的增殖。研究摘要图
总之，该研究揭示了CRLM在贝伐珠单抗联合化疗过程中耐药性发展的关键机制，并为克服SMAD4突变所致的CRLM相关化疗耐药，提供了新的治疗策略。
参考文献：
[1]Shi M,Yang Y,Huang N,et al.Genetic and microenvironmental evolution of colorectal liver metastases under chemotherapy.Cell Rep Med.2024;5(12):101838.
doi:10.1016/j.xcrm.2024.101838
本文作者丨张金旭
来源：健康保健护驾你我她