摘要：2025年7月2日，华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科梅恒教授团队在国际顶尖医学期刊《The Lancet》（《柳叶刀》）发表题为《In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for rela
2025年7月2日，华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科梅恒教授团队在国际顶尖医学期刊《The Lancet》（《柳叶刀》）发表题为《In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma》的临床研究论文，首次全球报道了直接在患者体内制备CAR-T细胞治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的临床成功。这一体内制备CAR-T疗法的突破性进展，标志着血液肿瘤细胞治疗领域取得重大里程碑式进展。该技术革新颠覆了传统体外制备模式，通过简化操作流程和显著降低治疗成本，有望大幅提升细胞疗法的可及性，为全球更多血液肿瘤患者带来治疗新选择。【1】
CAR-T细胞治疗：
精准抗癌的个体化策略
CAR-T细胞治疗是一种通过基因工程技术改造患者自身免疫细胞以实现精准抗癌的个体化精准治疗策略。其核心机制在于从患者体内采集T细胞后，通过病毒载体或非病毒载体将编码嵌合抗原受体（CAR）的基因导入细胞，使T细胞表面表达可特异性识别肿瘤抗原的CAR结构域。经体外大规模扩增并完成质量检测后，将这些具有靶向杀伤能力的"活体药物"回输至患者体内，从而实现对恶性细胞的精准清除。该技术目前已获批用于复发难治性B细胞急性淋巴细胞白血病、大B细胞淋巴瘤等多种血液系统恶性肿瘤，临床数据显示，部分患者患者可实现长期缓解甚至临床治愈。
技术突破的核心载体：
ESO-T01系统
此次研究的关键创新在于开发了新型纳米递送系统ESO-T01——一种基于慢病毒载体的体内T细胞工程平台，通过多维度优化实现高效、安全的CAR基因递送。该载体采用靶向纳米抗体设计，搭载人源化抗B细胞成熟抗原（BCMA）单域抗体嵌合抗原受体（CAR），可精准识别并结合骨髓瘤细胞表面高表达的BCMA抗原。
ESO - T01机制设计
为实现体内T细胞特异性改造，研究团队对载体进行了多项关键改良：
1、突破嗜性限制：通过突变水疱性口炎病毒糖蛋白G的关键残基，规避了慢病毒对哺乳动物细胞的广泛嗜性；
2、增强靶向性：病毒膜表面高表达CD47分子，有效抑制单核吞噬细胞系统的吞噬作用，同时整合抗T细胞受体纳米抗体，实现精准的T细胞靶向；
3、降低免疫原性：通过敲除主要组织相容性复合体I类（MHCI）分子，显著减轻了载体的免疫原性。
ESO - T01 CAR结构
在CAR结构设计上，ESO-T01采用了模块化组合方案：其CAR结构由抗BCMA重链可变结构域（负责抗原识别）、人CD8铰链及跨膜结构域（提供膜锚定功能）、4-1BB共刺激结构域（增强T细胞持久性）和CD3ζ激活结构域（触发T细胞活化）组成，CAR基因上游还包含一个T细胞特异性合成启动子，确保CAR在T细胞中的高效表达。临床前研究证实，这一设计使ESO-T01在体内环境中能有效屏蔽免疫系统攻击，实现CAR基因的高效转导，同时避免了传统病毒载体引发的炎症反应，为体内CAR-T疗法的安全性和有效性提供了坚实保障。【2】【3】
临床验证与机制解析
梅恒教授团队的研究突破，正是在传统CAR-T制备模式上实现了颠覆性创新。传统疗法需在体外完成基因转导与细胞扩增，而本研究通过新型纳米递送系统直接在患者体内完成T细胞基因改造与扩增，将治疗周期从数周缩短至数天，单次治疗成本降低超过70%。这种"体内CAR-T工厂"模式不仅保留了自体细胞的低免疫原性优势，更通过体内微环境调控显著提升了CAR-T细胞的持久性和抗肿瘤活性，为复发难治性多发性骨髓瘤患者提供了更高效、可及的治疗新方案。
体内制备CAR-T与传统体外制备CAR-T疗法相比较示意图
临床数据显示，该疗法安全性显著优于传统CAR-T：在4例接受治疗的复发难治性多发性骨髓瘤患者中，仅出现1-2级可控的血液毒性，未观察到4级及以上毒副反应。疗效方面，4位患者均实现了肿瘤达到100%客观缓解率（ORR），其中2例（50%）患者达到完全缓解（CR）。尤为值得关注的是，体内制备的CAR-T细胞展现出对髓外病灶（如软组织、骨骼）及脑脊液的强效渗透能力——在2例伴有髓外浸润的患者中，病灶体积缩小超过80%，脑脊液肿瘤细胞负荷降低至检测线以下。
4名患者既往治疗
CAR-T细胞变化情况
研究团队通过单细胞测序技术发现，体内制备的CAR-T细胞在肿瘤微环境中表现出更强的干性特征（如CD62L+⁺、CCR7+⁺比例显著升高），这解释了其更优的持久性和抗肿瘤活性。
梅恒教授指出：“体内制备CAR-T（In Vivo CAR-T）通过病毒或非病毒载体直接在患者体内将内源性T细胞原位编辑为CAR-T细胞，绕过了传统体外制备的细胞采集、基因转导、体外扩增等复杂步骤。"研究团队首次建立了人体内CAR-T疗法的临床方案及给药剂量，并证实无需进行单采（白细胞分离术）和清淋（淋巴细胞清除化疗）预处理即可实现T细胞高效改造。”【4】【5】
里程碑意义与未来展望
这项里程碑式的研究不仅为复发/难治性多发性骨髓瘤患者开辟了治疗新纪元，更以"体内CAR-T工厂"的创新模式，重新定义了细胞疗法的技术边界。通过直接在人体内完成T细胞的原位编辑与扩增，研究团队成功突破了传统CAR-T疗法"体外制备-回输"的线性流程限制，将治疗周期压缩至数天，单次成本降低超过70%，同时显著提升了CAR-T细胞对髓外病灶及中枢神经系统的渗透能力——这一特性在伴有软组织、骨骼或脑脊液浸润的难治性病例中展现出革命性疗效。
从机制解析到临床验证，研究完整揭示了体内CAR-T疗法的多重优势：无需清淋预处理即可实现高效基因转导，CAR-T细胞干性特征增强带来的持久抗肿瘤活性，以及模块化载体设计对免疫原性的精准调控。这些突破不仅解决了传统疗法"制备周期长、成本高昂、适应症受限"的三大痛点，更通过简化操作流程，为细胞疗法的标准化、规模化应用奠定了技术基础。
展望未来，随着ESO-T01系统的进一步优化及多中心临床研究的开展，体内CAR-T技术有望从后线治疗向一线治疗推进，并逐步拓展至T细胞淋巴瘤、实体瘤等更广泛领域。正如梅恒教授所言："当'活体药物'的制备不再依赖复杂的体外操作，细胞疗法才能真正走出实验室，成为全球患者触手可及的治疗选择。"这一创新不仅代表着血液肿瘤治疗范式的转变，更预示着精准医学正朝着更普惠、更智能的方向加速迈进，为全球癌症患者带来更普惠的治疗方案。
参考文献：
【1】https://www.whuh.com/info/1021/59256.htm
【2】
https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652834795&idx=1&sn=326297a42daf63fd4f245f83863da6ca&chksm=856194508c2ef3323a587b6b6fe54680132b1cab5891a3ae924abd24f395cf448e62bb76d424&scene=27
【3】
https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA5NDA0NDUwMg==&mid=2655398905&idx=1&sn=626acf4f834cb2cf0ade0d1fcbfc4149&chksm=8ac8aaaf855a643b3aa8f331d4395a97bca8c8959a9546489b9b3674aa6f95d65f07a3176ded&scene=27
【4】http://www.360doc.com/content/25/0704/22/78267756_1156786716.shtml#google_vignette
【5】
https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU1MzMxMzcyMg==&mid=2247781084&idx=1&sn=fa99cae815426b5dd61e03ae7638c661&chksm=faa1fc53f9057eedf241fde9ce978ab25ddad7cbe784fdbb021f260287294bd90df5c25c839a&scene=27&poc_token=HNLVqmijjk5E7qiAYCEtoHq5MS_OwIQHn7E0hkBi
来源：干细胞精研社