摘要：刘春伟, 杨凡, 王乐, 等. 基于光学相干断层成像分析单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值与冠状动脉巨噬细胞簇的相关性[J]. 中国心血管杂志, 2025, 30(3): 235-242. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2025.0
中国心血管杂志2025Chinese Journal of Cardiovascular Medicine
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基于光学相干断层成像分析
单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值
与冠状动脉巨噬细胞簇的相关性
Relationship between monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio and macrophage clusters in coronary artery based on optical coherence tomography analysis
刘春伟 杨凡 王乐 胡越成 张敬霞 李曦铭 丛洪良
作者单位：300051 天津市胸科医院心内科；300060 天津医科大学肿瘤医院超声诊疗科
通信作者：丛洪良，电子信箱：conghongliang2871@163.com
引用全文：
刘春伟, 杨凡, 王乐, 等. 基于光学相干断层成像分析单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值与冠状动脉巨噬细胞簇的相关性[J]. 中国心血管杂志, 2025, 30(3): 235-242. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2025.03.002.
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摘
yao
要
目的
通过测量光学相干断层成像(OCT)影像中巨噬细胞簇弧度对巨噬细胞进行定量分析，并研究单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值(MHR)与巨噬细胞簇间相关性。
方法
回顾性分析2020年1月至2023年1月就诊于天津市胸科医院的急性冠脉综合征患者，其中412例接受冠状动脉OCT检查的患者纳入研究，男性307例，占比74.5%。依据巨噬细胞簇弧度将患者分为3组：无巨噬细胞簇组(187例)、小巨噬细胞簇(50°~73°)组(113例)和大巨噬细胞簇( >73°)组(112例)。比较不同组患者间炎症指标和斑块特点差异。
结果
225例(54.6%)患者存在巨噬细胞簇，其单核细胞、MHR、高敏C反应蛋白等炎症指标和冠状动脉Gensini积分较无巨噬细胞簇患者更高，且具有更多的不稳定斑块特征：纤维帽厚度更薄、斑块破裂、愈合斑块、薄纤维帽粥样硬化斑块、胆固醇结晶和微通道的比例更高(均为Plogistic回归分析发现，MHR(OR=131.472，95%CI：15.900~108 7.081)、冠状动脉Gensini积分(OR=16.715，95%CI：5.680~49.195)和微通道(OR=2.742，95%CI：1.617~4.648)是巨噬细胞簇的独立危险因素(均为PDeLong检测显示，上述3个联合指标的曲线下面积显著大于MHR、Gensini积分和微通道的单个指标(0.77比0.68、0.67、0.63，均为Pr=0.136，P=0.042)和MHR(r=0.222，P=0.001)呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇(r=-0.262，PZ=2.455，P=0.014)。依据MHR截点值分组，高MHR组巨噬细胞簇弧度显著高于低MHR组(89例：86.9°±26.4°比136例：75.7°±23.0°，t=-3.352，P=0.001)。
结论
MHR、Gensini 积分和微通道是冠状动脉巨噬细胞簇的独立危险因素，且上述危险因素的联合指标对巨噬细胞簇的预测能力更佳。巨噬细胞簇弧度与MHR水平呈正相关。
炎症反应参与了冠状动脉粥样硬化斑块形成和发展的全过程，巨噬细胞是动脉斑块内主要的免疫细胞，其在炎症反应和斑块进展中发挥重要作用[1]。斑块中的巨噬细胞主要来源于循环中的单核细胞，在吞噬了大量低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)后，巨噬细胞转变成为泡沫细胞，大量泡沫细胞形成了脂质核心[2]。高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)通过抑制单核-巨噬细胞相关的炎症信号通路发挥抗炎作用[3]。既往研究表明，单核细胞/HDL-C比值(monocyte/HDL-C ratio，MHR)作为一种新型的炎症指标，能够预测冠状动脉病变严重程度[4]，并且与冠心病患者预后密切相关[5]。
对斑块局部炎症水平的定量评估是目前动脉粥样硬化领域研究热点。基于血管内光学相干断层成像(optical coherence tomography，OCT)技术衍生的相关指标已应用于巨噬细胞的定量分析。在OCT上，巨噬细胞浸润通常表现为强反射信号，而周围组织的信号往往较弱，可以巨噬细胞和周围组织信号比值来评估局部巨噬细胞含量。但当存在胆固醇结晶、钙化组织等强信号时，该方法容易产生误差，因此未能在临床中广泛应用[6]。既往小样本OCT定性研究发现，巨噬细胞浸润与外周血白细胞数量、C反应蛋白水平相关[7-8]。尽管巨噬细胞浸润在不稳定斑块中广泛存在，但有研究认为，散在的、小的巨噬细胞浸润临床意义可能不大，而聚集成簇的、大的巨噬细胞浸润更值得关注[9]。大量巨噬细胞在不稳定斑块内聚积，巨噬细胞簇反映了局部斑块内炎症水平[10]。OCT影像中巨噬细胞簇这一概念在巨噬细胞的定量分析领域日益受到关注。最近，对非罪犯前降支病变的CLIMA研究的事后分析发现，巨噬细胞簇弧度与斑块内炎症水平相关，大的巨噬细胞簇患者1年心血管事件明显增加，但巨噬细胞簇弧度与高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)无明显相关[11-12]。然而，在罪犯病变中，巨噬细胞簇与循环中炎症指标(包括单核细胞、HDL-C、MHR等)是否存在关联目前尚无研究。本研究旨在探讨在急性冠脉综合征患者中，巨噬细胞簇在巨噬细胞定量分析中的应用，并研究巨噬细胞簇与炎症指标和斑块特点间的关系。
1 对象和方法
1.1 研究对象
本研究为单中心回顾性研究。筛查自2020年1月至2023年1月就诊于天津市胸科医院的急性冠脉综合征患者，共有591例在冠状动脉介入治疗中接受OCT检查，排除OCT检查前球囊预扩张(98例)、静脉桥血管病变( 14 例)、支架内再狭窄(40例)和OCT成像欠佳(27例)患者。最终纳入412例患者，男性307例，占比74.5%，年龄33~87岁，平均(61.7±10.8)岁。本研究经天津市胸科医院伦理审查委员会审核通过(伦理批号：2023LW-014)，并豁免此回顾性研究中患者知情同意。
1.2 OCT影像分析
所有患者均按照标准流程进行冠状动脉造影和OCT检查，靶血管依据心电图和造影结果确认。本研究中使用OCT操作系统为Dragonfly Duo和Dragonfly Optis(St Jude Medical，Inc，USA)。由两名经验丰富的独立术者使用线下OCT软件对OCT影像(匿名)进行分析，靶血管的罪犯部位和非罪犯部位均行影像分析。 两位术者诊断不一致时与第三位术者进行协商。
脂质斑块定义为高反射和强衰减区域，边缘模糊，在低信号区域表面有高信号带纤维帽。薄纤维帽粥样硬化斑块(thin cap fibroatheromas，TCFA)定义为纤维帽厚度≤65 μm、脂质角度>90°的富脂质斑块。巨噬细胞在OCT影像上表现为高反射、强衰减的点状或条带状结构，且高信号后方常有放射状光影[13]。OCT中巨噬细胞簇的影像特点为融合成片的条带状高信号，且通常伴有后方信号遮挡。由于大的脂质坏死核心表面的巨噬细胞簇和 TCFA 具有相似的OCT表现，部分位于坏死核心表面的巨噬细胞簇边界不清楚[14]，本研究选取双侧边界清晰的巨噬细胞簇纳入分析(图1)。本研究中巨噬细胞簇弧度范围为50°~163°，其中位数为73°。因此，在本研究中巨噬细胞簇定义为巨噬细胞簇弧度≥50°，并依据巨噬细胞簇弧度中位数，将巨噬细胞簇分为小巨噬细胞簇(50°~73°)和大巨噬细胞簇(≥73°)。单支靶血管中存在多个巨噬细胞簇情况下，选取弧度最大的巨噬细胞簇纳入研究分析。注：OCT，光学相干断层成像；A.*代表小巨噬细胞簇，；B.**代表大巨噬细胞簇
图1 巨噬细胞簇的典型 OCT 影像
1.3 炎症和脂质标志物检测
所有患者均在OCT检查前抽取血液样本。从患者临床资料中获取以下炎症和脂质标志物水平，包括白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板、平均血小板体积、血红蛋白、中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板/淋巴细胞比值、hs-CRP、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、MHR、中性粒细胞/HDL-C比值(neutrophil/HDL-C ratio，NHR)、LDL-C/HDL-C比值。同时收集患者既往病史、临床诊断和冠状动脉Gensini积分等基础临床资料。
1.4 统计学方法
采用SPSS26.0软件进行数据分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验进行数据正态性检验。正态分布的计量资料以M±SD表示，组间比较采用t检验或单因素方差分析；非正态分布的计量资料以M(Q1，3)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以百分构成比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。使用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析不同指标对巨噬细胞簇的预测能力。使用DeLong检验比较不同指标的曲线下面积(area under the curve，AUC)。使用多因素logistic回归模型分析巨噬细胞簇的独立预测因素，单因素分析中PSpearman相关性检验评估炎症因子与巨噬细胞簇弧度的相关性。使用Cohen Kappa检验或组内一致性检验进行一致性比较。P2 结果
2.1 巨噬细胞浸润的基线特征
本研究共纳入412例急性冠脉综合征患者，其中388例(94.2%)存在散在巨噬细胞浸润，并且225例(54.6%)存在巨噬细胞簇。大巨噬细胞簇浸润相对较浅，而小巨噬细胞簇浸润相对较深[(93.7±31.1) μm比(137.2±49.4) μm，t=3.614，P t=-11.159，Pt=0.047，P=0.963)。但是，罪犯病变处的巨噬细胞簇较非罪犯病变处的巨噬细胞簇更加表浅[(84.8±17.7) μm比(129.8±50.0) μm，t=2.841，P=0.005]。不同术者对于巨噬细胞簇的评估具有良好的一致性，其对巨噬细胞簇弧度R值为0.96，巨噬细胞簇深度R值为0.94。
2.2 有无和大小巨噬细胞簇患者间比较
如表1所示，与无巨噬细胞簇患者比较，有巨噬细胞簇患者的年龄较小、男性和急性心肌梗死比例较高；此外，有巨噬细胞簇患者的炎症指标水平较高，如白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、NHR、MHR、hs-CRP和LDL-C，而HDL-C和左心室射血分数较低(均为P
表1 不同巨噬细胞簇患者的炎症指标
和临床特点比较
如表2所示，有巨噬细胞簇患者具有更多的不稳定斑块特征，如纤维帽厚度较薄、斑块破裂、愈合斑块、TCFA、胆固醇结晶和微通道的比例较高(均为PP>0.05)。
表2 不同巨噬细胞簇患者的冠状动脉造影特点
和OCT影像特点比较
使用多因素logistic回归进一步分析巨噬细胞簇的危险因素，将单因素分析中POR=131.472，95%CI：15.900~1087.081)、Gensini积分(OR=16.715，95%CI：5.680~49.195)和微通道(OR=2. 42，95%CI：1.617~4.648)是巨噬细胞簇的独立危险因素，其作用独立于年龄、性别、临床表现、白细胞、淋巴细胞、NHR、hs-CRP、LDL-C、左心室射血分数、纤维帽厚度、愈合斑块和胆固醇结晶等危险因素，见表3。
表3 巨噬细胞簇的多因素 logistic 回归分析
使用ROC曲线比较不同炎症指标对巨噬细胞簇的预测价值(图2)。MHR、单核细胞、NHR、白细胞、HDL-C和hs-CRP对巨噬细胞簇有一定的预测价值，其曲线下面积分别为0.71、0.70、0.63、0.64、0.59和0.59。DeLong检测显示，MHR和单核细胞的曲线下面积较NHR、白细胞、HDL-C和hs-CRP 更大(均为P
注：ROC，受试者工作特征；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；MHR，单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值；NHR，中性粒细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值；hs-CRP，高敏C反应蛋白
图2 不同炎症指标对巨噬细胞簇预测能力的ROC曲线分析
使用ROC曲线进一步比较MHR三分层(低中高分别为1、2和3分)、Gensini积分三分层(低中高分别为1、2和3分)、微通道(无=0，有=1分)和上述3个联合指标对于巨噬细胞簇的预测能力(图3)。DeLong检测显示，联合指标的曲线下面积显著大于MHR、Gensini积分和微通道的单个指标(0.77比0.68、0.67、0.63，均为P
注：MHR，单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值；ROC，受试者工作特征
图3 MHR、Gensini积分、微通道和联合指标对巨噬细胞簇预测能力的ROC曲线分析
此外，Spearman相关性检验分析发现，MHR与hs-CRP(r=0.390，Pr=0.221，Pr=0.148，P=0.003)、Gensini积分(r=0.107，P=0.030)和纤维帽厚度(r=-0.123，P=0.013)呈弱相关。斑块破裂患者较无斑块破裂患者MHR水平更高(0.534±0.255比0.437±0.190，t=-3.100，P=0.003)，但MHR与斑块侵蚀、TCFA、胆固醇结晶和微通道等无明显相关。
2.3 巨噬细胞簇弧度与MHR关系
大巨噬细胞簇患者较小巨噬细胞簇患者既往冠状动脉介入治疗比例低，TCFA、斑块破裂的比例较高，白细胞、中性粒细胞、单核细胞、MHR、NHR和hs-CRP等炎症指标较高，纤维帽厚度较薄。两组在愈合斑块、斑块侵蚀、微通道和胆固醇结晶等方面均无统计学差异。小巨噬细胞簇患者有较高比例的钙化斑块(88.5%比77.7%，χ2=4.689，P=0.030)，但两组在钙化分类(钙化凸起、钙化结节和钙化片)方面无统计学差异，见表1、2。在有巨噬细胞簇患者中，经Spearman相关性检验分析发现，巨噬细胞簇弧度与单核细胞(r=0.136，P=0.042)和MHR(r=0.222，P=0.001)呈正相关，与HDL-C(r=-0.262，PFisher′s Z转换检测发现，巨噬细胞簇弧度与MHR间相关性显著大于巨噬细胞簇弧度与单核细胞间相关性(Z=2.455，P=0.014)。
应用ROC曲线分析MHR与巨噬细胞簇弧度间的相关性，MHR诊断大巨噬细胞簇的截点值为0.54，敏感度为0.74，特异度为0.55，曲线下面积为0.65。依据ROC截点值，将MHR分为两组(高MHR组89例，低MHR组136例)，高MHR组巨噬细胞簇弧度显著高于低MHR组(86.9°±26.4°比75.7°±23.0°，t=-3.352，P=0.001)。此外，高MHR组患者与低MHR组患者相比，平均巨噬细胞簇数量更多(2.2±1.2比1.8±1.0，t=-2.297，P=0.023)。
3 讨论
本研究主要探讨了OCT影像中的巨噬细胞浸润，研究发现MHR、Gensini积分和微通道是冠状动脉巨噬细胞簇的独立危险因素，且上述危险因素的联合指标对巨噬细胞簇的预测能力更佳；巨噬细胞簇弧度与MHR呈正相关。
巨噬细胞等炎症细胞在动脉粥样硬化斑块中广泛存在，相较于散在的巨噬细胞浸润，大的、聚集成簇的巨噬细胞浸润更能反映局部斑块内的炎症水平。Gatto等[11]在1 003例冠心病患者中发现577例(58%)有巨噬细胞簇，巨噬细胞簇弧度中位值为67°，上述结果与本研究相似。巨噬细胞来源于循环中的单核细胞，在粥样硬化斑块内分化增生。尽管在稳定状态下，组织内的巨噬细胞更新主要依靠自身分化增殖[15]。但在斑块进展时，局部的巨噬细胞增殖无法维持巨噬细胞更新，此时，循环中单核细胞不断的募集并浸润到斑块内[16]。细胞实验也证实，在急性心肌梗死模型中，斑块内巨噬细胞被不断来源于骨髓的单核细胞替换[17]。既往研究表明，在高脂血症大鼠模型中，循环中单核细胞数量与斑块内巨噬细胞含量密切相关[18]。本研究首次在人体内证实了，动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞簇与循环中单核细胞水平呈正相关。大量基础研究已证实，HDL-C 在调节免疫细胞活化和功能方面发挥了重要功能[19]。HDL-C不仅能够促进巨噬-泡沫细胞内的胆固醇外流，而且通过抑制活性氧自由基生成，调节免疫信号通路(包括脂多糖、toll样受体和核因子κB)来抑制单核-巨噬细胞的免疫反应[20-21]。最近有研究发现，冠状动脉炎症水平(通过冠状动脉周围脂肪组织衰减评估)高的患者有更低水平的HDL-C[22]。与上述研究类似，本研究也发现了HDL-C与巨噬细胞浸润之间的负相关性。同时，本研究结果表明，MHR作为一个复合指标，既结合了单核-巨噬细胞的起源，又结合了HDL-C的免疫调节，使 MHR 在评估斑块内巨噬细胞浸润方面更有价值。
既往大量临床研究已证实MHR与粥样硬化进展和预后密切相关，在稳定性冠心病患者中，MHR水平与冠状动脉SYNTAX评分和Gensini评分呈显著正相关[23]；在急性冠脉综合征患者中，MHR升高是近期不良心血管事件的独立危险因素[24]。此外，有研究发现，MHR 升高患者支架内再狭窄风险和支架内新生TCFA风险显著增加[25]。本研究也发现，MHR升高患者有更多的斑块破裂和更薄的纤维帽厚度。上述结果均提示了单核-巨噬细胞介导的炎症反应促进了冠状动脉粥样斑块的不稳定性。
本研究局限性：第一，本研究是一个单中心的回顾性研究分析，且纳入研究局限性：第一，本研究是一个单中心的回顾性研究分析，且纳入急性心肌梗死患者数量相对偏少，可能存在选择偏倚。第二，由于OCT评估脂质坏死核心处的巨噬细胞簇准确性欠佳，因此本研究未进行基于斑块水平的OCT比较，且未对罪犯病变和非罪犯病变的巨噬细胞簇进行比较，但既往已有研究报道巨噬细胞含量在罪犯病变处和非罪犯病变处高度一致[26]。第三，本研究未对巨噬细胞簇弧度与巨噬细胞含量(巨噬细胞和周围组织信号比值) 进行对比研究，也未将巨噬细胞簇与病理结果进行对比。 第四，本研究中仅纳入部分炎症因子，未纳入白细胞介素6、白细胞介素1β、活性氧自由基和基质金属蛋白酶等其他炎症指标。第五，本研究纳入人群数量偏少，目前长期随访结果尚不明确，需要更大规模的前瞻性研究来探讨巨噬细胞簇对患者临床预后的影响。综上，本研究首次证实了斑块内局部巨噬细胞簇与循环中单核细胞、HDL-C间的关系。上述结果提示了巨噬细胞簇对于斑块内炎症评估有重要的应用前景，未来基于巨噬细胞簇弧度可对患者斑块内局部炎症水平进行精准评估，识别高炎症风险患者，指导患者的精准治疗。
来源：中国心血管杂志