晚期肺癌EGFR靶向治疗耐药后处理策略最新进展

摘要：对于晚期非小细胞肺癌，EGFR敏感突变主要包括19号外显子缺失突变和21号外显子L858R突变，首选针对EGFR的靶向治疗。代表性药物有一代、二代和三代的靶向药（TKI）。EGFR-TKI特别是三代TKI的使用显著改善了这部分患者的生活质量和生存时间。但随着时

对于晚期非小细胞肺癌，EGFR敏感突变主要包括19号外显子缺失突变和21号外显子L858R突变，首选针对EGFR的靶向治疗。代表性药物有一代、二代和三代的靶向药（TKI）。EGFR-TKI特别是三代TKI的使用显著改善了这部分患者的生活质量和生存时间。但随着时间的延长，患者不可避免的会出现对TKI耐药的情况。那对于耐药后的疾病进展，应该如何处理呢？临床上主要根据疾病进展的模式和进展的速度来决定治疗方式。

一、局部进展：

可继续使用原来的靶向药，再联合使用局部的放疗、介入或者手术治疗。其中，如果是颅内病灶的多发进展，可将一、二代TKI更换为三代的TKI，因为三代的TKI对颅内病灶的控制更好。也可采用原来的三代TKI加量的方式，但也需充分考虑加量后的安全性。

二、全面进展：

（1）如果是缓慢进展，可继续使用原先的TKI，同时联合小分子多靶点TKI药物，如安罗替尼。

（2）对于比较显著的快速进展，应针对明显进展的病灶行二次组织活检或液体活检基因检测，耐药机制主要包括EGFR依赖性、非EGFR依赖性、组织学类型转化和其他未知耐药机制：

①若是一、二代TKI使用后出现T790M突变，换用三代TKI。

②若是三代TKI使用后出现MET扩增、Her2扩增等改变，可使用三代TKI联合MET、Her2等相应靶点的抑制剂。若是三代TKI使用后出现T790M/C797S反式突变，可尝试三代TKI联合一代TKI；对于出现Ｔ790M/Ｃ797S顺式突变时，可尝试ALK抑制剂联合EGFR单抗；对于仅出现Ｃ797S突变的患者，可换用一代TKI。

③小细胞肺癌转化，可采用针对小细胞肺癌的EP方案化疗，联合或不联合免疫治疗。

④对于未知耐药机制的进展，采用化疗为主的治疗模式，可联合抗血管生成药物。

⑤值得一提的是，免疫治疗对EGFR突变的患者疗效不佳，因此不推荐一线使用。而对于耐药后能否使用免疫治疗，目前仍有争议。一线 EGFR TKI进展后采用免疫联合化疗的模式，比如Keynote 789研究和Checkmate 722研究均是失败的结果，提示后线在化疗的基础上联合免疫治疗并不能提高疗效。而一线EGFR TKI进展后采用免疫联合化疗及抗血管生成的四药联合模式，不同的研究有不同的结论：Impower 150研究中，PFS是阳性结果，而OS是阴性结果；Impower 151研究中，PFS是阴性结果；Orient 31研究中，免疫联合化疗或者免疫联合化疗+抗血管生成治疗，相较于化疗，PFS均是阳性结果；ATTLAS研究是四药联合与单独化疗相比的临床研究，该研究的PFS是阳性的结果；HARMONi-A研究证实PD-1和VEGF双抗联合化疗相比于单纯化疗能够显著改善PFS，但OS未见显著的统计学差异。

综上可以看出，在后线的治疗中，化疗是基石，免疫治疗必须与抗血管生成治疗一起联合化疗才能起到较好的效果。

⑥ADC类药物：TROP-2 ADC，HER3 ADC，EGFR×HER3 ADC 治疗EGFR-TKI耐药患者，均展现出一定的抗肿瘤活性，中位PFS分别为5.8个月，5.6个月，5.6个月；ORR分别为43.6%，29.8%，52.2%。这些都是小样本研究，还需要大样本研究进一步证实其有效性。

⑦其他：III 期 MARIPOSA-2 研究，探索了EGFR-MET双抗联合卡铂 + 培美曲塞 ± 三代TKI（ACP- L/ACP 方案）治疗奥希替尼治疗后疾病进展的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示，与单纯化疗相比，ACP 和 ACP-L 方案分别降低了 52% 和 56% 的疾病进展或死亡风险，但 OS 无显著差异。此外，2024WCLC报道了II期ALTER-L038研究的结果，研究表明小分子多靶点TKI联合PD-L1的去化疗方案，为EGFR TKI治疗失败的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者带来长达28.9个月的mOS，对于后线不愿意接受化疗的患者可以选择性尝试。此外，四代TKI目前仍在研究中，有望为EGFR TKI耐药患者提供更多的选择。