摘要：2024年5月，罕见病小分子药物公司Fulcrum Therapeutics还在庆祝与制药巨头赛诺菲达成重磅合作——后者支付8000万美元预付款，外加最高9.75亿美元的潜在里程碑付款，获得其当时的核心候选药物Losmapimod在美国以外地区的全球开发与商业

2024年5月，罕见病小分子药物公司Fulcrum Therapeutics还在庆祝与制药巨头赛诺菲达成重磅合作——后者支付8000万美元预付款，外加最高9.75亿美元的潜在里程碑付款，获得其当时的核心候选药物Losmapimod在美国以外地区的全球开发与商业化权益。彼时，市场对这款针对面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的小分子药物寄予厚望，认为它有望填补这一罕见病领域长期无药可治的空白。

然而，仅仅4个月后，剧情急转直下。2024年9月，Fulcrum宣布Losmapimod在关键的III期REACH临床试验中未能达到主要终点，也无法证明其在改善肌肉功能或延缓疾病进展方面的统计学显著性。这一失败直接导致该项目暂停，裁员40%，公司股价单日暴跌超60%，赛诺菲的巨额投资也瞬间失去商业前景。当年12月，赛诺菲通知Fulcrum终止合作。目前公司市值约3.93亿美元。

据摩熵医药数据（原药融云数据）显示，Losmapimod最初由葛兰素史克（GSK）开发，作为一种选择性p38α/β丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂，曾用于急性冠脉综合征等疾病的研究，在超过3600名受试者中进行过临床评估，耐受性良好。Fulcrum的科学团队在研究中发现：p38α/β抑制剂可降低DUX4基因的表达，而DUX4基因的异常表达正是导致FSHD肌肉退化的原因。基于这一关键机制洞察，Fulcrum锁定了已具备良好安全记录的Losmapimod，并于2019年以高个位数百分比的股权从GSK获得其全球独家授权。

这一策略一度被视为聪明之举：Fulcrum无需重复进行早期安全性评估，直接进入针对FSHD的概念验证阶段。Losmapimod也因此获得美国FDA的快速通道资格和孤儿药资格，被寄予厚望，有望成为全球首款获批的FSHD疗法。可惜，科学洞察与临床成功之间存在巨大鸿沟。III期试验的失败提醒我们：即使机制合理、安全性有保障，药物在真实患者群体中的疗效仍充满不确定性。

这一事件不仅重创了Fulcrum，也成为罕见病药物研发高风险性的一个典型缩影。然而，故事并未就此终结，这家曾濒临危机的生物技术公司，正试图从失败中转身，将希望押注于另一款治疗镰状细胞病（SCD）的候选药物Pociredir，开启一场新的逆袭之旅。

镰状细胞病（SCD）是一种由HBB基因突变引起的遗传性红细胞疾病，全球每年约有30万新生儿患病，美国约10万人，欧洲约5.5万人，非洲和中东为高发区。该突变导致血红蛋白（HbS）在低氧下聚合，红细胞变形为“镰刀状”，引发溶血、血管阻塞、剧烈疼痛、器官损伤，患者预期寿命缩短20-30年，约32.5%的成年患者每年因疼痛危象住院三次以上。

Pociredir是一种口服小分子胚胎外胚层发育（EED）抑制剂，通过Fulcrum的专有技术平台发现。其作用机制是：抑制EED蛋白→下调关键胎儿珠蛋白阻遏物（包括BCL11A）→升高胎儿血红蛋白（HbF）水平。研究表明，HbF水平每增加1%，血管闭塞性危象（VOC）年发生率可降低4%-8%；当HbF达到20%以上时，VOC几乎完全消失。少数携带镰状细胞病（SCD）突变但持续高表达HbF的个体（遗传性持续性胎儿血红蛋白症，HPFH），临床症状极轻，进一步验证了HbF的保护作用。

据摩熵医药数据显示，Pociredir已获得美国FDA授予的快速通道和孤儿药资格，用于治疗SCD。公司还相信，β-地中海贫血患者也可能从中受益。

2025年7月29日，Fulcrum公布了Pociredir在镰状细胞病（SCD）患者中进行的1b期PIONEER试验12mg剂量组的积极结果。数据显示，Pociredir实现了强效、具有临床意义的胎儿血红蛋白（HbF）诱导（+8.6%），显著改善溶血和贫血标志物，初步显示血管闭塞性危象（VOC）减少趋势，且安全性良好，支持其作为每日一次口服疗法的进一步开发。

【与此同时，Fulcrum报告了20mg组一例死亡事件，发生于Day 1，原因为VOC及其并发症。研究者判定与研究药物无关。事后发现该患者在入组前7天和前1天有VOC住院史，未在筛选期报告。这可能是导致研究数据公布后公司股价次日下跌9%的原因。科学的曙光已现，但在药物开发中，资本市场的信心仍高度依赖于安全性记录和风险控制能力，因此仍需更多数据来重建资本信心。】

据披露，20mg剂量组数据预计在2025年底前公布，基于12mg组的积极结果，公司有望加速推进Pociredir进入更广泛的2期研究。

在镰状细胞贫血症（SCD）治疗格局方面，目前获批的药物主要聚焦于疼痛性血管闭塞性危象的管理与缓解，以及溶血性贫血的改善。在美国批准的五种药物包括：羟基脲、L-谷氨酰胺、诺华的靶向P-选择素的单抗Adakveo（Crizanlizumab）、蓝鸟生物的基因疗法Lovo-cel，以及CRISPR Therapeutics的CRISPR/Cas9基因编辑疗法Exa-cel。【因安全性问题，辉瑞公司于2024年9月自愿从全球市场撤回了加速批准的血红蛋白聚合抑制剂Voxelotor（商品名OXBRYTA）。】

尽管近年来SCD的治疗手段不断进步，但安全、有效、可及的口服小分子药物仍属空白。基因疗法虽具“治愈”潜力，但成本高昂、需清髓化疗，适用人群有限。这正是Pociredir的机会所在：一款口服、靶向根本机制、潜在广泛适用的小分子药物。

据了解，目前全球多家制药企业也正在积极开发SCD新疗法，包括诺和诺德、诺华、百时美施贵宝、葛兰素史克、Agios Pharmaceuticals、Beam Therapeutics。

在成功推进Pociredir治疗镰状细胞病（SCD）的同时，Fulcrum正系统性地构建其长期发展战略，涵盖研发推进、管线拓展与商业化布局。

在研发拓展方面，Fulcrum正推进遗传性再生障碍性贫血项目，包括Diamond-Blackfan贫血（DBA）、Shwachman-Diamond综合征和Fanconi贫血，并计划于2025年第四季度提交DBA项目的IND申请。此前，Fulcrum已与CAMP4 Therapeutics达成全球独家授权协议，获得其DBA相关技术权益。

在商业化策略上，Fulcrum计划保留主要候选产品的全球权利，计划通过建立目标化的销售基础设施，自主推动罕见病产品的上市。未来也可能针对特定产品或美国以外市场，寻求商业化合作伙伴，以最大化药物的可及性与商业价值。

财务方面，截至2025年6月30日，Fulcrum拥有现金及等价物2.141亿美元。尽管2025年第二季度无合作收入（去年同期为8000万美元首付款），研发和管理费用因裁员和项目调整有所下降，净亏损1730万美元。基于当前规划，Fulcrum预计现有资金可支持运营至2028年，为Pociredir的后续开发及新项目推进提供充足支持。截至2025年8月18日收盘，该公司总市值为3.59亿美元。

从Losmapimod在FSHD领域的挫折，到Pociredir在SCD中展现的强劲潜力，Fulcrum正经历一次关键的战略转型。随着Pociredir进入关键数据释放期，DBA项目蓄势待发，以及稳健的财务基础，未来12-18个月将是公司能否将科学潜力转化为临床与商业成功的关键窗口期。

来源：科学荣耀