摘要：美泊利珠单抗（Mepolizumab）作为一种靶向IL-5（白细胞介素-5）的生物制剂，本应是哮喘治疗的“神兵利器”，通过清除嗜酸性粒细胞来有效控制嗜酸性粒细胞性哮喘。然而，一项针对城市儿童的最新研究却发现，这种看似精准的疗法，在抑制嗜酸性粒细胞相关炎症的同时
美泊利珠单抗（Mepolizumab）作为一种靶向IL-5（白细胞介素-5）的生物制剂，本应是哮喘治疗的“神兵利器”，通过清除嗜酸性粒细胞来有效控制嗜酸性粒细胞性哮喘。然而，一项针对城市儿童的最新研究却发现，这种看似精准的疗法，在抑制嗜酸性粒细胞相关炎症的同时，竟然在某些患者体内意外地“启动”了气道上皮炎症网络，这或许就是部分患者临床疗效不佳的深层原因。这篇发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上的研究，首次揭示了美泊利珠单抗背后复杂的基因调控网络变化，为我们理解哮喘治疗的分子机制提供了全新的视角 。
传统的基因表达分析，往往只能告诉我们某个基因表达水平的高低，却无法揭示基因与基因之间复杂的相互作用。而在这项研究中，研究人员引入了一种全新的技术——差异基因关联分析（Differential Gene Correlation Analysis, DGCA），来深入探究美泊利珠单抗治疗如何改变基因网络中的“协作关系” 。
研究人员对参与“MUPPITS-2”临床试验的城市儿童进行了研究。他们发现，在接受美泊利珠单抗治疗后，患者鼻腔气道中的嗜酸性粒细胞相关基因（如eos1模块）之间的相关性显著降低，这证明了美泊利珠单抗确实成功地“瓦解”了嗜酸性粒细胞的炎症网络 。这就像一支军队的指挥系统被摧毁，士兵们（基因）之间失去了协同作战的能力 。
然而，令人意想不到的是，美泊利珠单抗治疗同时导致了其他非T2炎症模块（如eos3、epi1和m13）的基因相关性显著增强 。这些模块与气道上皮细胞炎症、细胞外基质生成和细胞粘附等功能密切相关 。这意味着，当嗜酸性粒细胞的“威胁”被解除后，原本处于次要地位的“非T2炎症网络”反而变得更加“团结”和活跃 。
这项研究的核心技术是DGCA。不同于仅关注基因表达水平的差异表达分析（Differential Expression Analysis），DGCA能够识别出基因网络在不同生物条件下（如治疗前后）关联性的变化 。它通过计算基因对之间的相关性，来评估基因间的“协同”或“对抗”关系 。
研究人员通过以下步骤实现了这一目标：
模块筛选： 他们首先锁定了在哮喘急性发作中扮演关键角色的6个基因共表达模块 。相关性评估： 比较治疗前后每个模块内基因对之间的相关性 。DGCA分析： 利用DGCA方法，对每个基因对进行差异相关性分析，将变化分为“关联增强”（Gain of Correlation, GOC）或“关联减弱”（Loss of Correlation, LOC） 。Z-score计算： 为每个基因计算中位差异相关性Z-score，如果Z-score小于0，表明该基因与其他基因的关联性减弱；如果大于0，则表明关联性增强 。通过这种方法，研究发现美泊利珠单抗治疗后，嗜酸性粒细胞相关模块（eos1）的Z-score显著为负，而上皮细胞相关模块（eos3、epi1和m13）的Z-score显著为正 。这一发现直观地揭示了美泊利珠单抗对不同炎症网络的“跷跷板”效应 。
此外，研究人员还发现，基因表达的变化和基因关联性的变化是两个相对独立的指标 。例如，在T2炎症模块中，一些关键基因虽然表达量变化不大，但其关联性却出现了显著的减弱 。这表明DGCA能够识别出那些传统方法无法捕捉到的，处于基因网络“前沿”的独特基因 。
那么，这种基因网络的变化与临床疗效有何关系？研究的进一步分析给出了惊人的答案。
在接受美泊利珠单抗治疗的患者中，那些经历了多次哮喘急性发作（临床疗效不佳）的个体，其“细胞外基质生成和细胞膜”（m13）模块的基因相关性增强最为显著 。相反，那些临床反应良好（没有急性发作）的个体，该模块的相关性增强最不明显 。这一发现首次将美泊利珠单抗治疗中一个意想不到的分子变化，与不良的临床结局直接联系起来 。
该研究的作者推测，美泊利珠单抗对嗜酸性粒细胞网络的抑制，可能导致了其他非嗜酸性粒细胞成分（如肥大细胞和气道上皮细胞）的炎症通路的代偿性增强 。这种被增强的气道上皮炎症网络，可能是导致美泊利珠单抗在部分患者中疗效不佳，甚至出现反复急性发作的分子机制 。
这项研究为未来的哮喘治疗提供了宝贵的启示 。它告诉我们，即使是靶向性很强的药物，其作用机制也可能比我们想象的更为复杂和广泛 。单纯关注某一种细胞或某个基因的表达水平，可能无法全面理解疾病的分子病理学 。
未来，像DGCA这样的基因网络分析方法，有望成为药物基因组学研究中的重要工具 。通过在临床试验中整合这种分析，我们可以更好地理解治疗对基因相互作用的影响，从而识别出对治疗反应良好和不良的患者亚群，为实现精准的个性化医疗奠定基础 。
这篇研究，不仅仅是关于哮喘治疗的突破，更是基因组学研究方法论的一次重要飞跃。它提醒我们，在生物学这个广阔的领域里，解决一个问题，往往会引出更多、更深层次的疑问，而这正是科学的魅力所在 。
文献标题：美泊利珠单抗通过改变城市儿童哮喘患者鼻腔气道2型和上皮炎症的基因调控网络 （Mepolizumab alters gene regulatory networks of nasal airway type-2 and epithelial inflammation in urban children with asthma）
期刊名称：《自然-通讯》（Nature Communications）DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-025-63629-2作者：Courtney L. Gaberino, R. Max Segnitz, Kimberly A. Dill-McFarland 等来源：自在桐风
