摘要：NLRP3-相关自身炎症性疾病（NLRP3-associated autoinflammatory disease，NLRP3-AID），既往又称冷炎素相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndrome，CAPS）是
概述
NLRP3-相关自身炎症性疾病（NLRP3-associated autoinflammatory disease，NLRP3-AID），既往又称冷炎素相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndrome，CAPS）是NLRP3（旧称CIAS1）基因功能获得性突变引起的一组常染色体显性遗传病，多于幼年时发病，以反复发热、荨麻疹样皮疹、多系统炎症为主要特征，累及皮肤、肌肉、骨骼、关节、眼、耳以及中枢神经系统。发作期患者常有外周血白细胞计数增多、急性期反应物升高，发作间期多恢复正常。
病因和流行病学
NLRP3-AID与NLRP3基因功能获得性突变相关。NLRP3基因位于染色体lq44，编码NLRP3蛋白（又称冷炎素，cryopyrin）。该蛋白是NLRP3炎性小体的关键组分。NLRP3蛋白与病原相关分子模式或损伤相关分子模式结合后招募下游分子凋亡相关斑点蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，ASC），将无活性的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（cysteine-requiring aspartate protease-1，caspase-1）前体活化为有生物学功能的 caspase-1，后者剪切焦亡蛋白Gasdermin D触发细胞焦亡，并且促进了白介素（interleukin，IL）-1β和IL-18等炎性细胞因子的成熟和分泌。NLRP3炎性小体的适度激活发挥着重要的免疫保护作用，但是过度激活的NLRP3炎性小体可能导致免疫功能的紊乱，引发全身炎症反应。
NLRP3-AID是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，目前尚无确切发病率，估计为（1～10）/100万。我国目前尚无发病率的报道。
临床表现
依据临床表现的轻重不同，NLRP3-AID分为种亚型，如表1所示。
临床表型最轻的是家族性寒冷性自身炎症综合征（familialcoldautoinflammatorysyndrome，FCAS）（旧称家族性寒冷性荨麻疹）（OMIM：120100），主要表现为与寒冷暴露相关的周期性发热，伴寒战、头痛、弥漫性荨麻疹样皮疹、关节痛和结膜炎，还可以伴有大汗、睡意、异常口渴和恶心。通常临床表现轻微，常常为一过性症状，每次发作持续不超过24小时。淀粉样变在FCAS中罕见。
NLRP3-AID临床表型中度严重的是Muckle-Wells综合征（Muckle-Wellssyndrome，MWS）（OMIM：191900），主要表现为反复发热、寒战，每次发作持续数日，伴荨麻疹样皮疹、肢体疼痛、关节炎，发作与寒冷暴露无明确关系。MWS常见感音神经性聋，可能与耳蜗或软脑膜的炎症有关，可到儿童期才出现症状，眼部受累常表现为结膜炎和视盘水肿。MWS还可出现头痛、颅压升高、无菌性脑膜炎等中枢神经系统炎症表现。发热发作期出现上述症状加重，ESR、CRP等炎症指标升高，而在发作间期，患者症状减轻或消退，临床检查指标也下降，但仍然可以持续轻度升高。症状长期反复发作最终会导致患者出现系统性淀粉样变。
最严重的NLRP3-AID亚型是新生儿起病的多系统炎症性疾病（neonatal-onsetmultisysteminflammatorydisease，NOMID）（OMIM：607115），又称为慢性婴儿神经皮肤关节综合征（chronicinfantileneurologiccutaneousandarticularsyndrome，CINCA）。这类亚型由于大多数患者生育能力下降，因此多为散发性。患者通常出生后不久即发病，症状持续伴随终生。CINCA患者常具有典型面容，包括前额突出、鞍鼻和面中部发育不良。发热和全身炎症症状几乎每天都发生，伴全身荨麻疹样皮疹。慢性关节炎最终可导致骨侵蚀，骨骼受累还表现为以长骨骨骺过度生长为特点的特征性关节病。多数患者出现感音神经性聋。眼部除结膜炎外还可以出现葡萄膜炎、慢性视盘水肿伴视神经萎缩和视力下降。中枢神经系统症状常常十分严重，包括慢性无菌性脑膜炎、脑萎缩、颅压升高、脑室扩张、脑积水、智力发育迟滞、癫痫等。实验室检查可发现CRP等急性期反应物持续升高，合并慢性贫血。CINCA可导致智力障碍、失明和失聪等严重并发症，患者很难存活到成年。
表1 NLRP3-AID的临床分型
辅助检查
发作期患者白细胞计数增多伴中性粒细胞增多、血小板计数增多、急性期反应物（ESR、CRP）升高，发作间期上述指标可恢复正常。
荨麻疹皮疹部位的活检组织病理显示血管周围有明显的中性粒细胞浸润，与典型过敏性荨麻疹中的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润不同。
纯音测听、光学相干断层扫描（OTC）、视野及眼底镜检查等相关专科检查可评估患者耳部、眼部受累的情况。
慢性脑膜炎患者的腰椎穿刺可能显示颅压升高、脑脊液中性粒细胞增多和蛋白质升高。
基因检测发现NLRP3基因突变有助于辅助诊断。
诊断
本病诊断主要依据典型临床表现，对所有出现周期性发热、荨麻疹样皮疹、关节炎、不能解释的全身炎性反应，特别是幼年起病的患者均应怀疑本病的可能。目前NLRP3-AID的临床诊断标准主要依据炎症标志物（ESR、CRP）升高，以及出现下述6种典型体征/症状中≥2种表现：荨麻疹样皮疹、寒冷/压力引起的发作、感音神经性聋、肌肉骨骼症状（关节痛/关节炎/肌痛）、慢性无菌性脑膜炎、骨骼异常（骨骺过度生长/额部隆起）。存在NLRP3基因的突变可以证实疾病的存在。
鉴别诊断
家族性地中海热（familialMediterraneanfever，FMF）：FMF是与MEFV基因突变相关的常染色体隐性遗传病，主要表现为反复发作的发热和浆膜炎导致腹痛和胸痛，发作前通常无明确诱因。每次发作一般持续
Schnitzler综合征（Schnitzlersyndrome，SchS）：SchS多于中年发病，男性患者多于女性患者，主要表现为慢性荨麻疹、单克隆性免疫球蛋白（M蛋白）血症，部分患者有发热、关节痛、肝、脾、淋巴结肿大。SchS发病机制不明，被认为是获得性的自身炎症性疾病，有研究报道与MYD88基因突变相关。
Blau综合征（Blausyndrome，BS）：BS是NOD2基因功能获得性突变引起的常染色体显性遗传性疾病。特征性临床表现为关节炎、皮疹和葡萄膜炎三联征。皮疹典型特征是鱼鳞病样红斑丘疹，手的近端指间关节炎可导致手指进行性屈曲挛缩。很少出现发热，且皮疹和关节炎的特点与NLRP3-AID不同。
治疗
治疗目标：由于患者终身携带突变的NLRP3基因，理论上无彻底治愈的可能性，国内外也未见治愈病例的报道。主要治疗目标为控制炎症，改善患者生活质量，延缓并发症的发生。
对症治疗：针对较轻的周期性发热、皮疹、关节炎等症状可短期应用非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）和糖皮质激素减轻炎症。但激素或免疫抑制剂对NLRP3-AID的治疗效果非常有限，不能作为初始基础治疗。
生物制剂：由于NLRP3-AID的主要病理机制是NLRP3炎性小体过度活化引起下游促炎因子IL-1β以及IL-18的大量释放，患者的外周血白细胞在体外刺激下，相比健康对照组会产生更多的IL-1β，因此，IL-1拮抗剂是目前治疗NLRP3-AID的一线用药。常用的IL-1拮抗剂包括阿那白滞素（anakinra）、卡纳单抗（canakinumab）以及利纳西普（rilonacept）。美国国立卫生研究院进行的大样本纵向队列研究发现，长期使用阿那白滞素治疗能显著改善NOMID/CINCA的中枢神经系统炎症和终末器官损害，在美国和欧洲已批准阿那白滞素用于治疗NOMID/CINCA。对于不能耐受阿那白滞素的患者可选用利纳西普和卡纳单抗，但由于后两者对CNS的穿透能力较弱，因此可能对NOMID/CINCA的疗效较差。尽早确诊并及时使用生物制剂对延缓疾病进展、预防并发症出现十分重要。由于IL-1拮抗剂在我国国内尚未上市，患者的用药选择受到了限制。北京协和医院的研究发现，TNFα抑制剂（依那西普或阿达木单抗）能够在一定程度上改善患者症状如发热、皮疹和关节肿痛等，随访1年以上炎性指标如白细胞计数、ESR和CRP较治疗前降低，延缓了疾病的进展。因此，在IL-1拮抗剂未上市的国家和地区，TNFα抑制剂可以作为治疗NLRP3-AID的用药选择。
其他并发症治疗：若出现脑积水、脑膜炎、感音神经性聋、结膜炎、视力下降等，应及时到相应科室就诊，给予对症治疗。但应注意，出现此类严重并发症往往提示患者预后较差。
诊疗流程
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来源：医脉通风湿汇一点号
