摘要：丙氨酰-tRNA合酶1（AARS1）与合酶2（AARS2）可以通过感应L-乳酸积累来调节环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）活性。近日，浙江大学生命科学学院张龙教授团队在Nature杂志发表题为AARS1 and AARS2 sense L-lactate to

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AARS1/2介导cGAS乳酸化调控免疫抑制机制示意图

1. 乳酸吸收通过乳酸化抑制 cGAS

高乳酸（H-Lac）与L-乳酸中毒（LA）患者相比于血清内乳酸含量正常的患者有着更低丰度的cGAMP与IFNβ，图1a-c。并且在H-Lac和LA患者中，L-乳酸的丰度与cGAMP和IFNβ呈负相关。给予原代腹膜巨噬细胞L-乳酸或乳酸钠（NaLac）处理后，cGAMP的丰度发生下调而IFNβ不变，认为L-乳酸可能是干预cGAMP上游的分子。细胞内乳酸主要来自两种途径，内源性乳酸由乳酸脱氢酶（LDHA）催化而来，外源性乳酸主要由MCT1摄取获得。分别构建LDHA和MCT1的基因敲除小鼠，给予Lac或NaLac预处理后观察到，MCT1敲除阴性组小鼠的cGAMP与IFNβ的血清及组织含量降低，而MCT1敲除阳性组及LDHA组小鼠均未受影响，因此MCT1是介导L-Lac摄取抑制cGAMP合成与先天免疫的关键。Lac与NaLac体外直接处理重组人源/鼠源cGAS蛋白没有改变二者的酶活，但是与细胞裂解液孵育时能够显著降低cGAS的活性。NaLac能够在巨噬细胞中增强乳酸化程度，但不能改变缺乏MCT1的细胞乳酸化程度。将乳酸化后的cGAS与野生型cGAS混合后，cGAS失去了原有的DNA催化功能。因此，细胞内的L-乳酸能够被感知并催化cGAS发生乳酸化，使cGAS失活。

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图1 L-乳酸通过乳酸化修饰cGAS抑制先天性免疫

2. AARS1/2是细胞内L-乳酸传感器并调控整体乳酸化水平

进一步为了探索参与L-乳酸含量感知和调控cCAS乳酸化修饰的蛋白，作者利用CRISPR-Cas9进行了系统性的筛选。发现AARS1/2是哺乳动物细胞中的L-乳酸感受器，并具备乳酸转移酶活性。分子对接实验结果显示，AARS1/2可以与L-乳酸结合，而消除 AARS1/2与L-乳酸的结合后，两者的过表达无法增强细胞内整体赖氨酸乳酸化修饰水平。此外，研究发现，AARS1/2催化乳酸化修饰的过程是ATP依赖的。

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图2 全基因组 CRISPR 筛选发现 AARS1/2 是细胞内乳酸传感器，同时也管理着全局赖氨酸乳酸化

3. AARS2在体内介导cGAS的乳酸化修饰发生

作者通过pull-down实验发现 AARS1/2可直接与cCAS结合，进一步研究显示， AARS2而不是AARS1通过介导cGAS蛋白N-端赖氨酸发生乳酸化修饰，抑制cGAS结合DNA和产生cGAMP的能力，导致胞内免疫应答的失败。通过对cGAS乳酸化修饰位点进行点突变，作者构建了cGAS乳酸化小鼠和cGAS去乳酸化小鼠，通过构建病毒感染模型，体内验证cCAS乳酸化修饰对免疫监视的影响，结果显示cCAS乳酸化小鼠的固有免疫反应和全身性炎症反应都显著下降。作者最后还提出了一种治疗策略，利用MCT1抑制剂，阻断L-乳酸向固有免疫细胞的转运，进而减少cGAS的乳酸化，维持固有免疫反应应答。

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图3 AARS2 介导 cGAS 乳酸化，是乳酸诱导的先天性免疫抑制所必需的

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图4 cGAS 乳酸化会削弱其对 DNA 的识别能力，而 MCT1 的阻断作用可以挽救这种能力

1.AARS1/2是L-乳酸感受器，调控细胞整体乳酸化修饰水平

2.AARS1/2是ATP依赖性的乳酸转移酶

3.cGAS乳酸化抑制固有免疫反应

该研究揭示了AARS1与AARS2作为“全局赖氨酸乳酸转移酶”的角色，在代谢环境的调节下，能够调控cGAS的免疫功能，开启了免疫系统的新篇章。这项发现不仅深化了我们对代谢与免疫关系的认识，也为未来的治疗策略提供了新的可能。如何利用这一机制，更好地设计针对性治疗，将是未来研究的重要方向。迈维代谢提供创新蛋白修饰检测方案，欢迎咨询。

来源：科学融入世界