摘要：这项优化ALK抑制剂治疗顺序的模型研究发现，如果将三代ALK抑制剂洛拉替尼作为一线药物，有望通过序贯用药让患者的累积无进展生存期（PFS）达到12.3年（147.0个月）；而以二代ALK抑制剂为起点的序贯治疗（二代→三代模式），累积PFS则为7.4年（88.4
*仅供医学专业人士阅读参考
ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗范式，要变天了。
在刚刚闭幕的2025年世界肺癌大会（WCLC）上，一项关于ALK抑制剂的研究成果，犹如一枚深水炸弹，在大会上引起轩然大波。
这项优化ALK抑制剂治疗顺序的模型研究发现，如果将三代ALK抑制剂洛拉替尼作为一线药物，有望通过序贯用药让患者的累积无进展生存期（PFS）达到12.3年（147.0个月）；而以二代ALK抑制剂为起点的序贯治疗（二代→三代模式），累积PFS则为7.4年（88.4个月）[1]。
不难看出，对于ALK阳性NSCLC患者而言，与二代ALK抑制剂起始的序贯治疗相比，一线起始首选洛拉替尼有望将患者的PFS获益多延长近5年时间，这不啻让患者获得“第二次生命”。
不同序贯疗法的预期中位PFS[1]
那洛拉替尼为何有如此惊人的潜能呢？
从当前的一些研究来看，预防新发脑转移可能是洛拉替尼成功的关键。
众所周知，癌症最大的杀手锏就是转移。
据统计，大约90%的癌症相关死亡是转移导致的[2]。而对于NSCLC而言，大脑是最常见的转移部位，随着疾病的进展，最终高达50%的患者会发生脑转移[3]。
在NSCLC的不同分子亚型中，ALK阳性NSCLC是最易发生脑转移的亚型之一。大量临床研究的统计数据显示，大约26%至40%的ALK阳性NSCLC患者，在入组时就存在脑转移[4]；而随着时间的推移，脑转移发生率甚至能达到70%[5]。
需要注意的是，脑转移是预后不良的标志。有研究发现，入组时就存在脑转移的患者，死亡风险是无脑转移患者的近1.5倍（HR=1.46）；更可怕的是，入组时无脑转移的患者，如若在治疗过程中发生脑转移，死亡风险则是始终未发生脑转移患者的近2.6倍（HR=2.59）[4]。简单来说，脑转移与ALK阳性NSCLC患者预后不良相关，而且治疗后发生的脑转移，比基线脑转移的杀伤力更强大。
由此不难看出，谁能消灭甚至预防ALK阳性NSCLC的新发脑癌症转移，谁就有可能掌握了解锁长生存的“金钥匙”。
脑转移与ALK阳性NSCLC患者预后不良相关[4]
从理论上讲，ALK阳性NSCLC发生脑转移有两个关键步骤：突破原发灶获得迁移能力和穿越血脑屏障入驻大脑。对于癌症而言，要想脱离原发灶，获得侵袭能力是关键的第一步；而上皮-间质细胞转化（EMT），就是让具备上皮细胞特征的癌细胞，变身具有迁移能力的间质细胞。
对于ALK阳性NSCLC而言，ALT会通过抑制上皮剪接调节蛋白1（ESRP1），促进EMT的发生[6]；而且，有研究发现，与其他分子亚型的NSCLC相比，ALK阳性NSCLC的EMT特征要强烈的多[7]。这说明，与其他亚型NSCLC相比，ALK阳性肺癌细胞更容易突破原发灶，散播具有转移潜能的癌细胞。
肺癌细胞在脱离原发灶之后，侵入肺组织并通过肺静脉到达心脏左侧，进入循环系统；随血液循环进入脑毛细血管中的癌细胞会停留于此，随后生长并跨越血脑屏障进入大脑[8]；许多入脑的癌细胞一开始会进入休眠状态（此时，影像学手段根本就没办法发现入脑的癌细胞），最终在未知的因素刺激下复苏，形成脑转移灶[9]。在ALK阳性NSCLC中，ALK会强烈激活NF-κB[10]；而在NSCLC中，NF-κB又会上调基质金属蛋白酶-9（MMP-9）[11]，MMP-9会破坏血脑屏障，促进癌细胞进入大脑[12]。
脑转移机制示意图
不难看出，ALK突变不仅赋予了肺癌细胞更强的迁移能力，还可能让癌细胞变得更容易穿透血脑屏障，最终带来超越其他NSCLC亚型的脑转移风险。
也正因为如此，破解“脑转移之殇”成为ALK抑制剂持续迭代的一大重要目标。即使是将二代ALK抑制剂作为一线治疗药物，ALK阳性NSCLC患者仍面临较高的脑转移负担，五年新发脑转移率高达20%；其中，第一年就有11%的患者新发脑转移[4]。这也意味着，对于确诊时没有发现脑转移灶的ALK阳性NSCLC患者而言，预防新发脑转移是改善患者预后的重中之重。
洛拉替尼的诞生，给ALK阳性NSCLC的治疗范式，带来了革命性变化。随机、开放性、平行双臂III期试验CROWN研究，招募了296例既往未接受过治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者，所有患者按1:1的比例，随机接受洛拉替尼单药治疗或第一代ALK抑制剂克唑替尼单药治疗。
在2024年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，研究人员发布了CROWN研究的5年随访数据。研究结果显示，洛拉替尼治疗组中位PFS仍未达到（HR=0.19），与第一代ALK抑制剂相比，洛拉替尼将患者的疾病进展或死亡风险降低了81%；此外，洛拉替尼治疗组的5年PFS率高达60%，而对照组仅有8%。多模型预测，洛拉替尼中位PFS可达8-10年[13]。
特别值得一提的是，洛拉替尼在中枢神经系统保护方面展现出的卓越疗效。在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，研究人员公布了CROWN研究亚洲亚组的5年长期随访结果。研究数据显示，洛拉替尼治疗组的5年PFS达到了63%，中国亚组更是达到70%，获益与整体人群一致，且在长期随访中未见新的安全性信号出现。
基线有脑转移的患者，洛拉替尼治疗组的颅内客观缓解率达69.2%，而在接受第一代ALK抑制剂治疗的患者这一数据仅为6.3%；此外，亚洲亚组5年无颅内进展率高达98%，基线无脑转移患者的5年脑转移累积发生率更是达到了0%[14]。前不久，相关研究结果发表在Journal of Thoracic Oncology上。这进一步显示了，洛拉替尼不仅对颅内转移灶有很好的控制作用，更表现出强大的预防新发脑转潜力。
CROWN研究亚洲亚组数据[14]
有研究人员认为：在基线无脑转移患者中预防新发脑转移进展，是CROWN研究中洛拉替尼获得长中位PFS的主要原因之一[15,16]。但为什么在众多ALK抑制剂中，唯独洛拉替尼展现出了高效预防ALK阳性晚期NSCLC新发脑转移的潜力呢？
其实我们可以从洛拉替尼的结构和药学特征上看出一些端倪。
第一，易穿越。
将药物输送并留存在大脑内，是一件非常不容易的事情。因为，为了保护大脑免受血液中毒素和病原体的侵害，血液和大脑之间有一层天然保护膜——血脑屏障。完整的血脑屏障能阻止大多数血源性物质进入脑部；与此同时，血脑屏障也阻止了98%以上的小分子药物和所有大分子药物进入大脑[17]。血脑屏障紧密的间隙仅允许分子量低于400-600Da的脂溶性药物被动扩散。此外，血脑屏障上还有重要的外排转运体，例如大量存在的P-糖蛋白（P-gp）等，它们会将能与之结合的底物泵到大脑之外[17]。
因此，减小药物的分子量、增加药物的亲脂性、降低药物与外排转运体的亲和性，是改善血脑屏障通透性的可行方法。而洛拉替尼就具备了上述三个特点，在已获批的ALK抑制剂中，它分子量最小；独特的酰胺大环结构，让它结构紧凑亲脂性非常好；而且它不是P-gp的强结合底物，入脑后就存留在大脑内，不会被P-gp大量泵出脑外。
相较而言，二代ALK抑制剂分子量相对较大，长链结构亲脂性相对较差，而且大多还是P-gp的强结合底物[18,19]。有人体研究显示，第二代ALK抑制剂治疗后，患者脑脊液中药物浓度与血浆药物浓度的比值在0.13-0.75之间[20]，而洛拉替尼的脑脊液药物浓度与血液药物浓度比值可以达到0.77[21]，高于绝大部分二代ALK抑制剂。
二代ALK抑制剂（左）与三代ALK抑制剂（右）
第二，强结合。
与二代长链ALK抑制剂相比，大环ALK抑制剂洛拉替尼结构更紧凑，能完全进入ATP口袋中心，结合面积更大[18]。药物的生化研究显示，洛拉替尼对野生型ALK的效力优于二代ALK抑制剂；在携带ALK突变的细胞系中，洛拉替尼在抑制ALK依赖性信号传导、抑制细胞生长和诱导细胞凋亡方面的效力，也远高于二代ALK抑制剂[22]。
二代ALK抑制剂（左）与三代ALK抑制剂（右）
第三，广覆盖。
由于有酰胺大环结构的洛拉替尼在结构上更紧凑，即使面对空间位阻更大的二代ALK抑制剂耐药突变（EML4-ALK G1269A和SQSTM1-ALK G1202R），洛拉替尼仍能触达活性位点，发挥抑制ALK活性、阻断ALK信号通路的作用[22]。实际上，现有研究表明，洛拉替尼几乎覆盖了所有已知对一代/二代ALK抑制剂耐药的突变类型[23]。
二代ALK抑制剂（左）与三代ALK抑制剂（右）
有研究显示，洛拉替尼处理肺癌癌细胞，会降低EMT相关蛋白和MMP-9的水平，进而抑制抑制了肺癌癌细胞的活力和迁移能力[24]。也就是说，在强力抑制ALK的活性之后，洛拉替尼不仅可以阻止癌细胞获得转移的能力，还能抑制它穿透血脑屏障的能力。
鉴于洛拉替尼在CROWN研究中的亮眼表现，美国麻省总医院的研究人员认为，虽然还没有头对头的临床研究，但是现有的临床研究数据表明，有必要考虑在一线治疗中使用抑制范围更广、抑制活性更强、入脑更容易的ALK抑制剂，最大程度的杀灭癌细胞，延缓靶向耐药和中枢神经系统复发[25]。
不难发现，文章开头介绍的模型研究成果，就是对上述观点的最好诠释。从这个模型模拟的数据来看，一线治疗方案可能决定了ALK阳性NSCLC患者的PFS获益长度。一线使用洛拉替尼就能给患者带来近8年（93.6个月）的预期中位PFS，让患者获得超深度的疾病缓解，为患者的长期无进展生存（12.3年）打下了坚实的基础[1]。而后线使用洛拉替尼，有可能让初治患者错失治疗的“黄金窗口期”，而导致生存获益大打折扣，带来无法逆转的生存结局。
不同序贯疗法的预期中位PFS[1]
实际上，2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会公布的《2025 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》，进一步明确了洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的“I级推荐”地位[26]；最新的美国国家癌症网络（NCCN）指南，也将洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗推荐[27]。
总的来说，凭借创新性大环设计，洛拉替尼具备了更强/更广泛的ALK突变抑制活性，以及更高效的入脑能力。这些药物特征，让洛拉替尼在临床研究中表现优异，PFS“超5博10”，不仅打破了ALK阳性晚期NSCLC患者的无进展生存记录，还革命性地实现新发脑转移事件为0的壮举，推动从遏制脑转到预防新发脑转治疗范式改变！因此，在ALK阳性NSCLC的一线治疗中，非脑转人群，有必要将洛拉替尼作为起始首选药物。
这一长生存模式的标杆案例，不仅在于延长患者的生命长度，更在于通过机制创新不断突破，让晚期肺癌的生存期拥有了被延展和重塑的可能性，为提升我国肺癌整体生存率、实现肿瘤慢病化管理目标提供现实路径。
当前，相关研究的随访仍在继续。我们可以确信的是，能超越今天洛拉替尼的，一定是未来的洛拉替尼。
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本文作者丨张艾迪
来源：奇点网
