摘要：一望无际的稻田里，水稻在阳光下尽情舒展着茎叶，金色的稻穗沉甸甸地低垂着，仿佛因丰收而喜不自禁。但这并非寻常的水稻，其稻米不会被做成香喷喷的米饭端上餐桌。在这些水稻的种子中，正悄然积累着价值不菲的药用蛋白——人血清白蛋白。现代生物技术使科幻变为现实，农田里能“种
一望无际的稻田里，水稻在阳光下尽情舒展着茎叶，金色的稻穗沉甸甸地低垂着，仿佛因丰收而喜不自禁。但这并非寻常的水稻，其稻米不会被做成香喷喷的米饭端上餐桌。在这些水稻的种子中，正悄然积累着价值不菲的药用蛋白——人血清白蛋白。现代生物技术使科幻变为现实，农田里能“种出”药物来。
植物成为药用蛋白“生产厂”
上世纪80年代，人们掌握了对植物进行遗传改造的技术，通过将其他来源的基因转入植物，开启了按照人工设计来定向改造植物的新纪元。当时，转基因技术应用最为成熟的植物是烟草。1986年，研究者将人生长激素基因转入烟草，成功获得了人生长激素，迈出了用转基因植物生产药用蛋白的第一步。
为何要用植物生产药用蛋白？关键在于两个衡量因素：产量与成本。从天然来源，如动物体内或血液中提取这些蛋白质作为药物，不但来源受限，而且成本高昂。为了大规模生产，工业中通常采用大肠杆菌、酵母或动物细胞系统。与它们相比，植物的栽培简便许多，生产成本低廉（植物生长只需水、养分和阳光），易于规模化生产（扩大种植面积即可），储藏和运输方便。
顺便说一句，胰岛素、干扰素、人生长素、白细胞介素、凝血因子……许许多多重要的药物蛋白，都已通过基因工程手段在微生物或动物细胞中实现了商品化生产。转基因技术使全球亿万患者获得了实实在在的益处。
再回到植物上来。植物细胞具有完整的蛋白质加工体系，能够进行必要的“产后加工”，赋予它们正确的结构和功能。此外，植物生产系统具有极高的安全性，这一点对于药用蛋白尤为重要。到目前为止，世界上还没有发现任何一种植物病毒能感染人，因此，采用植物生产系统能很好地避开病原体或其他风险因素。
植物生产药物的概念图（AI生成）
这些显著的优点，使植物成为生产蛋白药物的理想选择。全球众多研发人员纷纷投身这一前沿领域，其中拔得头筹的，是一家以色列药品研发公司。他们在胡萝卜细胞中合成了葡糖脑苷脂酶，于2012年经过美国食品药品监督管理局批准上市，用于治疗一种遗传代谢病——高雪氏病（Gaucher’s disease），其价格比天然来源的药物更为便宜。
迄今为止，以转基因植物合成药用蛋白有许多成功的尝试，如人生长激素、血清白蛋白、促红细胞生成素、胰蛋白酶抑制剂等，还有针对诺如病毒、流感病毒、大肠杆菌毒素、霍乱弧菌等的多种疫苗，和针对HIV、埃博拉等多种病毒的抗体，其中部分产品已进入临床试验。2022年2月，加拿大卫生部批准了由转基因烟草生产的新型冠状病毒疫苗，这是世界首个获批的产自植物的人体疫苗。
选择哪种植物？
除了烟草和胡萝卜，生菜、马铃薯、番茄、水稻、玉米等这些建立了转基因技术的植物，都被成功用于药用蛋白合成。烟草和生菜可以在茎叶中合成蛋白质，马铃薯能在块茎中积累产物，含有药物的番茄果实或许未来可以直接食用，而水稻和玉米则是建立了种子生产系统。利用不同植物和不同产品的特点，可以有多样化的策略选择。
与茎叶、块茎、果实等其他器官相比，用种子生产药用蛋白具有较大的优势。种子是植物的储藏器官，在成熟过程中，不断积累包括蛋白质在内的大量营养物质，供未来萌发时利用。特别是经人类驯化了几十万年的农作物，种子中合成和积累蛋白质的能力超群，正好为生产人们需要的蛋白质提供了便利。
稻米中主要的营养物质是淀粉，含量占90%左右，其次便是蛋白质，占8%左右。稻米中蛋白质种类较少，这使得分离纯化目标成分相对容易。成熟脱水的水稻种子还为蛋白质提供了良好的储藏环境。
水稻是人们研究最为深入的植物之一，它的基因组测序工作早在2002年即宣告完成，对其遗传信息的解析程度也远超许多其他物种。迄今为止，已有数十种药用蛋白在水稻种子中成功合成，如：胰岛素样生长因子1、人溶菌酶、人乳铁蛋白、人生长素等，然而还没有任何一种实现商品化生产。
人血清白蛋白
血清白蛋白是人血浆中含量最为丰富的一种蛋白质，超过血浆蛋白质总量的一半，主要负责维持血浆容量和血管内外压力平衡，并运输一些代谢产物。血清白蛋白水平偏低往往是某些疾病的信号。
人血清白蛋白的三维结构（图片来源：参考资料2）
人血清白蛋白是一种临床大宗药品，是治疗失血过多、严重烧伤和术后血容量补充的救命药，是治疗肝病或肾病引起的水肿和腹水的必需品，在血液透析中也起到重要作用。
人血清白蛋白主要依靠从人的血浆中提取，十分紧张的血库供应量制约了蛋白来源，导致供需缺口一直很大。据估算，目前我国人血清白蛋白年需求量在1000吨以上，其中约60%长期依赖进口。
除了数量的匮乏外，安全性也是一大隐忧。如果血液质量把关有疏漏，注射人血清白蛋白导致乙肝、HIV等病毒传播的风险很大。
“体外造血”的探索历程
为了破解血浆来源的制约，科学家们想到了转基因技术。早在1981年，科学家就在大肠杆菌中合成出人血清白蛋白，但遗憾的是，由于大肠杆菌无法对它进行正确折叠和修饰加工，得到的产物并没有生物功能。
1999年，日本科学家在转基因酵母中合成了人血清白蛋白，这一次它的结构和功能均与天然蛋白质一致。经过一系列临床试验，新产品作为治疗肝硬化的药物，于2008年获批上市。但好景不长，由于酵母生产系统造成的免疫毒性等原因，2010年该产品又被迫撤回。
从1992年开始，我国科学家利用动物乳腺转基因技术，试图在哺乳动物乳汁中合成人血清白蛋白，但因产量受限、成本过高和纯化工艺复杂，难以临床应用。况且用动物乳腺作为生产系统，难以杜绝引入动物源病原体的风险。
后来，人们又在转基因烟草和马铃薯等植物中成功合成了人血清白蛋白，但受限于合成效率偏低、蛋白结构不正确、提取纯化难度大等问题，效果均不理想。
自古便以稻米为主粮的中国人，最终把目光投向了水稻。武汉大学与武汉禾元生物科技股份有限公司开展产学研合作，经过多年攻关，成功培育出了能合成人血清白蛋白的转基因水稻，其含量高达水稻种子可溶性总蛋白的10.58%。更加令人振奋的是，水稻来源的蛋白质，其结构与功能均正确无误。
合成人血清白蛋白的稻米外观
关键技术凸显硬实力
用转基因水稻生产人血清白蛋白，这是一条前人没有走过的路，荆棘密布。研发团队凭借基因优化改造、蛋白质定向存储和产物高效纯化这3项绝技，才最终取得了理想的结果。
他们利用水稻自身偏爱的“遗传密码”改造了人血清白蛋白基因，使它更适合在水稻中生产蛋白质。还借助水稻种子独特的基因控制“元件”，使人血清白蛋白得以在种子中大量合成。
为避免珍贵的人血清白蛋白被水稻细胞里的蛋白酶所破坏，他们采用了定向存储技术，将产物输送至细胞内的安全岛——“蛋白体”中保存起来。
最后，根据水稻自身蛋白质与人血清白蛋白的性质差异，研发者建立了简单而高效的分离纯化技术体系，去除杂质，使产物达到极高的纯度，满足临床注射要求。
转基因水稻生产人血清白蛋白的核心技术
研发人员称，在这一系列尖端技术的助力下，每公斤稻米可获得约10克人血清白蛋白。如此算来，每亩转基因水稻可生产约2千克人血清白蛋白，大致相当于520人、人均供血200毫升的人血清白蛋白含量。
“植物血库”产业化进程提速
和其他药品一样，水稻来源的人血清白蛋白也需要通过严格的审批流程才能上市。2017年5月15日，严格检验的结果表明，由转基因水稻生产的人血清白蛋白注射液，蛋白质纯度达到99.9999%，获批准进入临床研究。这是开创全球先例的里程碑事件。2019年8月10日，该注射液又获得美国食品药品监督管理局批准，进入临床研究。
2024年2月3日，来自水稻的人血清白蛋白在国内顺利完成Ⅲ期临床研究，结果显示疗效合格、安全性良好。研发者提交的新药注册申请已获受理，并纳入优先评审程序，据称有望在2025年获批上市。
在同步开展的转基因农作物安全性评价流程中，人血清白蛋白转基因水稻新品系也进入了生产性试验阶段。
用转基因水稻生产人血清白蛋白，具有合成量高、安全性好、规模化容易、绿色环保等突出优势。目前人血清白蛋白的市场价格大约为300-600元/10克，如果源自稻米的药物能够上市，有望显著降低临床价格。更重要的是，还有助于摆脱对血浆供应的依赖，结束我国人血清白蛋白短缺史，使所有患者都能及时用上便宜又安全的“救命药”。(刘蓉蓉)
来源：光明网