Nature | 孕期压力越大，孩子湿疹风险越高背后的机制

摘要：孕期因环境、心理、社会等因素产生的持续性应激状态会给孕妇带来孕期压力。这类孕期压力会激活母体的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，分泌糖皮质激素。HPA轴是机体应对压力的核心系统，下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）刺激垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH

撰文 |Sure

孕期因环境、心理、社会等因素产生的持续性应激状态会给孕妇带来孕期压力。这类孕期压力会激活母体的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，分泌糖皮质激素。HPA轴是机体应对压力的核心系统，下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）刺激垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH刺激肾上腺分泌糖皮质激素。母体的激素水平不仅影响自身，还通过胎盘和羊水直接塑造胎儿发育环境。既往研究认为孕期压力与后代的神经行为异常（焦虑、抑郁、注意力缺陷）、代谢疾病（肥胖、糖尿病）、免疫相关疾病（哮喘、过敏）等相关。

胎儿免疫系统从妊娠早期就开始形成，出生前已具备基本功能。胎儿免疫系统相对偏向耐受，以避免对母体产生排斥反应。出生后，免疫系统需要快速适应外界环境（病原体、机械刺激、微生物群）。胎儿期的免疫系统对母体激素、营养、炎症状态非常敏感，容易被编程，影响出生后的免疫反应模式。婴幼儿湿疹（Atopic Dermatitis, AD）是最常见的儿童慢性炎症性皮肤病之一，发病率在全球儿童中约15–30%【1,2】。流行病学研究提示，孕期压力越大，孩子湿疹风险越高，但一直缺少因果性的生物学机制证据。

近日，来自法国图卢兹大学的Nicolas Gaudenzio课题组在Nature上发表了论文Maternal stress triggers early-life eczema through fetal mast cell programming。在本研究中，作者发现孕期压力通过母体糖皮质激素波动在胎儿肥大细胞和感觉神经上留下高敏印记，使婴儿出生后轻微摩擦即可引发湿疹样炎症，而这一表型可随细胞更替自然缓解。

为了研究孕期压力与婴幼儿湿疹之间的因果关系，作者利用小鼠进行产前压力建模，孕鼠在胚胎发育第13-18天接受束缚加强光刺激，每天3次，每次30分钟。这种刺激并不会影响母体体重、胎仔数量、后代出生体重。第8周的子代在外观和组织学上与对照组相同，皮肤屏障蛋白的分布与丰度也无明显差异。但是，作者发现经皮水分流失在第3周和第8周显著升高，说明皮肤屏障功能受损。此外，在静息状态下，第8周子代血清中IL-5和IL-9水平升高，还伴随IL-7、趋化因子CXCL9增高，这提示孕期刺激会导致子代免疫系统向过敏或炎症倾斜。

随后，作者通过轻度剥脱实验（胶带轻剥皮肤）发现，对照组子代不会诱发炎症反应，但孕期刺激组子代在第3和8周时迅速出现湿疹样皮损和表皮增厚表型异常。同时，持续背部湿摩擦模拟婴儿湿润褶皱处的摩擦，也能观察到对照组子代正常，孕期刺激组子代出现严重湿疹样表型。对这类湿疹样表型的炎症特征进行分析发现，与成年特应性皮炎不同，孕期刺激组子代没有出现广泛的系统性II型炎症，但角质细胞炎症标志物角蛋白6（K6）高表达。基因表达谱呈现I型、II型、调节型、17型混合炎症特征，符合临床儿童湿疹的常见模式。并且这类湿疹在子代发育至24周时只表现为短暂干燥，不再出现湿疹或表皮增厚，符合临床中儿童湿疹随年龄自发缓解的现象。至此，作者通过建模和表型分析为我们展现了一个模拟孕期压力导致婴幼儿湿疹的模型，在小鼠中证实了两者之间的确存在因果关系。

接下来，作者利用该模型研究导致婴幼儿湿疹严重瘙痒和触觉敏感的神经机制。行为学层面，孕期刺激组子代在面对von Frey单丝刺激时出现回避或搔抓反应的阈值更低，并且更快试图去掉黏贴在皮肤表面的小胶带。这说明孕期刺激组子代对轻微摩擦或触碰更敏感。背根神经节（DRG）里汇集了传入皮肤的感觉神经元。作者研究发现，孕期刺激组子代肽能神经元（负责疼痛/灼烧感）相关基因下调（TRPV1、Calca），非肽能神经元 + C型低阈机械感受器（负责轻触/摩擦感）相关基因上调（MrgprD、Th、Cacna1h、P2YR1）。这说明孕期刺激组子代的神经谱系发生了重编程，对疼痛刺激的敏感性降低，对轻触刺激的敏感性增强。组织学层面，作者发现孕期刺激组子代的皮肤里，感觉神经纤维更密，总神经纤维标志（Tubβ3+）增加，c-LTMR标志（TH+）、非肽能神经标志（IB4+）、有髓低阈神经（NFH+）都更丰富。这说明孕期刺激组子代的神经系统不仅分子功能发生了改变，解剖结构也更紧密。但是，作者发现去掉疼痛相关神经（TRPV1+），或者用遗传工具去除大量感觉神经，皮肤依旧会在摩擦后发炎，且切断交感神经也无效。这说明神经系统的改变导致子代更痒、更不舒服，但湿疹炎症并不受其影响。

作者继续研究为什么孕期压力导致子代更易产生炎症反应。通过scRNA-seq分析子代皮肤中所有CD45+免疫细胞，发现肥大细胞的差异表达基因数量最多。在肥大细胞的胞质中充满了囊泡、颗粒，里面储存了各种炎症介质。在这些差异表达基因中富集了富集颗粒形成/转运（Vamp8、Sdc4、Rac1）、活化与代谢（ApoE、S100家族、ATP合成片段、RAMP1）等基因。在静息状态下就能看到外排的颗粒，提示肥大细胞处于预激活/易脱颗粒的高敏阈值。作者通过两条独立的方法让小鼠缺失肥大细胞，研究发现孕期压力组子代对轻度湿摩擦的抵抗阈值大大提高，几乎不再出现湿疹样皮损。但是，由感觉神经系统重塑导致的机械高敏（搔痒）仍然存在。当小鼠发育至24周时，在第8周观察到的转录与染色质开放差异基本回归至正常状态，这提示我们孕期压力导致的子代肥大细胞重编程不是永久的改变，而是一种可逆的状态。谱系追踪发现，胚胎发育第18.5天时最易脱颗粒的肥大细胞来源于卵黄囊，而非造血干细胞来源。在子代第8周皮肤中的肥大细胞也是以卵黄囊来源为主，但在第24周这些细胞被置换掉，与表型消退时间吻合，这也解释了为什么新生儿湿疹会随着发育逐渐消失。

随后，作者探究了孕期压力—母体内分泌—胎儿之间的联系。他们发现发育期的感觉神经元与胚胎/胎皮肥大细胞高表达糖皮质激素受体（NR3C1），而β2肾上腺素受体（ADRB2）在这两类细胞上很低；对照地，皮肤巨噬细胞则相反（ADRB2高、NR3C1低）。这些结果将压力反应的交感—肾上腺髓质轴（SAM）—肾上腺素/去甲肾上腺素排除，下丘脑—垂体—肾上腺轴（HPA）—糖皮质激素在其中的作用凸显。经过孕期压力刺激后，羊水与母体血液中的糖皮质激素显著升高，在胚胎体内与出生后未检测到升高。把胚胎发育至18.5天的肥大细胞分选出来培养，分别加入糖皮质激素/孕期压力组羊水/对照组羊水，前两者直接刺激肥大细胞脱颗粒，而对照组羊水则无此效果，直接证明了糖皮质激素本身就能驱动胎儿肥大细胞重编程。作者还通过在每次应激刺激前给母体添加metyrapone阻断糖皮质激素合成，发现metyrapone+孕期压力子代在轻度持续湿摩擦下不再出现湿疹、表皮增厚等皮损，更进一步证实了母体面对压力产生的糖皮质激素是导致子代新生儿湿疹的母体诱因。

最后，作者将他们的发现与人类数据关联起来。通过分析人类胚胎单细胞数据，发现人类胚胎期的感觉神经与皮肤胚胎肥大细胞同样存在NR3C1高、ADRB2低的表达模式。孕妇队列分析发现，过敏体质孕妇在妊娠早期（6–10周）的血皮质醇显著高于非过敏孕妇。虽然这不是直接的因果证明，但提供了易感群体（有特应/过敏背景）往往处在更高的糖皮质激素背景的现实关联，并且提示我们关键窗口期在孕早中期而非分娩期，与早期编程肥大细胞的观点吻合。

总的来说，这项研究揭示了一个新的病因链条：孕期压力通过激活母体下丘脑–垂体–肾上腺轴，引发羊水和母体血液中糖皮质激素短时升高，从而在子代胎皮肥大细胞和感觉神经上留下高敏印记。出生后，这些细胞在遇到轻微摩擦时就会异常激活，导致湿疹样炎症与机械高敏感。这些发现首次提供了产前压力与新生儿特应性皮炎之间的生物学因果联系，解释了为什么婴儿湿疹常常在褶皱、摩擦处发生，以及为何部分病例会随年龄自愈。这不仅深化了对湿疹发病机制的理解，也提示了潜在的干预窗口，比如孕期激素调控，或针对肥大细胞/感觉神经的预防策略。

制版人：十一

参考文献

1. Langan, S. M., Irvine, A. D. & Weidinger, S. Atopic dermatitis.Lancet396, 345–360 (2020).

2. Bieber, T. et al. Clinical phenotypes and endophenotypes of atopic dermatitis: where are we, and where should we go?J. Allergy Clin. Immunol.139, S58–S64 (2017).

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（*排名不分先后）