摘要：第66届美国血液学会（ASH）年会于2024年12月7日~10日在美国圣迭戈召开。ASH作为全球血液学工作者的盛会，每年都会公布和发表世界各国的最新血液学进展。届时将汇集各国知名血液病学专家，分享全球最前沿的研究进展和突破性临床数据，更新全球突破性临床数据。
第66届美国血液学会（ASH）年会于2024年12月7日~10日在美国圣迭戈召开。ASH作为全球血液学工作者的盛会，每年都会公布和发表世界各国的最新血液学进展。届时将汇集各国知名血液病学专家，分享全球最前沿的研究进展和突破性临床数据，更新全球突破性临床数据。
原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是罕见类型的结外非霍奇金淋巴瘤，病灶范围局限于脑实质、脊髓、软脑膜和眼。95%以上患者的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤。基于大剂量甲氨蝶呤（HD⁃MTX）的联合治疗是目前PCNSL患者的一线治疗方案[1]。奥布替尼是一种新型、高度选择性的BTK抑制剂，具有较好的血脑屏障透过率，使其能够有效进入中枢神经系统，从而在治疗PCNSL中发挥重要作用。临床前研究结果显示，奥布替尼精准靶向BTK，不抑制ITK，与抗CD20单抗联合可发挥协同抗肿瘤作用[2]。此外，动态监测脑脊液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）以评估PCNSL患者的治疗反应和复发状态，可能作为一种新的替代终点，用于评估新药的疗效。因此在今年ASH期间，宁波大学附属第一医院欧阳桂芳教授团队公布了奥布替尼联合利妥昔单抗和甲氨蝶呤（ORM）一线治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤的有效性和安全性的初步数据，以及脑脊液ctDNA动态监测的探索[3]。【医脉通血液科】特邀盛立霞教授对该研究数据进行解读，欧阳桂芳教授进行大咖点评，并将内容整理如下，以期为临床诊疗带来启迪和参考。01 研究方法
这项前瞻性、单臂、单中心研究纳入了22名初治的PCNSL患者。接受奥布替尼联合利妥昔单抗和甲氨蝶呤（ORM方案）进行诱导治疗：奥布替尼150 mg/d，利妥昔单抗375 mg/m22D2，每21天一个周期，共包含6个周期。适合自体造血干细胞移植（ASCT）的患者接受ASCT作为巩固治疗，而不适合的患者则接受全脑放疗。所有患者奥布替尼150 mg每日一次维持治疗1年。主要终点包括客观缓解率（ORR），次要终点包括完全缓解（CR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。评估了治疗方案的安全性和耐受性。在基线、中期治疗（C5D1）和诱导治疗结束（EOT）时收集的组织和CSF样本进行ctDNA检测。图1. 研究设计
02 研究结果
在22名患者中，中位年龄为64岁（范围41-79岁），其中45.5%为男性；14例（63.6%）为非GCB亚型，8例（36.4%）为GCB亚型；40.9%的患者表达MYC/BCL-2，90.1%的患者有深部病变，45.5%的患者脑脊液蛋白水平升高；MSKCC评分59.1%的患者为中危，27.3%为高危。
ORM方案治疗期间最佳疗效评价显示ORR为86.4%
治疗期间最佳疗效评价显示ORR为86.4%，DCR为100%；在完成所有诱导治疗的21名患者中，ORR为85.71%（18/21），CR率为76.19%（16/21）。5名患者在诱导治疗后接受了ASCT，而9名患者接受了放疗作为巩固治疗。在EOT时达到部分缓解（PR）或更好疗效的18名患者中，给予奥布替尼作为维持治疗，中位持续时间为176.5天（13-365天）。中位随访时间为11.3个月，报告了3例患者死亡，其中1例因疾病进展，2例因感染。达到CR的患者中位DOR为381天（24-1147天）。中位OS和PFS尚未达到，预估1年OS率为86.1%，1年PFS率为65.6%。
所有患者都经历了与治疗相关的不良事件。常见的1-2级不良事件包括疲劳、血红蛋白降低和发热；而常见的3-4级不良事件包括中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和白细胞减少。
图2. 泳道图
图3. 无进展生存期和总生存期
CSF ctDNA的动态监测对于早期评估PCNSL的疗效和预后具有重要意义
20例患者在治疗前的组织样本突变检出率为100%，CSF样本的突变检出率为95%（19/20）。组织和CSF中的高频突变相似，包括MYD88、PIM1、KMT2D、CD79B和CARD11。与野生型患者相比，基线DTX1突变患者的OS显著缩短。基线CSF ctDNA丰度越低表明ORM治疗的疗效越好，基线CSF蛋白水平升高和基线ctDNA最大突变丰度越高，PFS越短。在19例基线CSF中可检测到ctDNA的患者中，13例C5D1 CSF中检测不到ctDNA，其中12例达到CR（92.3%），C5D1 CSF中检测不到ctDNA的患者PFS更长，表明早期清除CSF ctDNA可以预测良好的预后。
03 研究结论
奥布替尼联合利妥昔单抗和甲氨蝶呤（ORM）方案治疗PCNSL具有较高的ORR和CR率，安全可控。CSF ctDNA的动态监测对于早期评估PCNSL的疗效和预后具有重要意义。
专家点评
PCNSL作为一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤，其治疗一直是一个挑战。传统的治疗方案主要为基于大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）的联合化疗，但这些方案往往伴随着较高的毒副作用和有限的疗效。随着新型靶向药物的出现，尤其是BTK抑制剂如奥布替尼的开发，我们看到了治疗PCNSL的新希望。我们这项研究显示，奥布替尼联合利妥昔单抗和甲氨蝶呤（ORM方案）在一线治疗PCNSL中取得了86.4%的ORR和100%的DCR，这一结果令人鼓舞。此外，该研究还探索了脑脊液ct DNA动态监测在评估疗效和预后中的作用，为临床提供了一种新的生物标志物，有助于早期评估治疗效果和预测患者预后。
尽管ORM方案显示出良好的疗效和安全性，但仍需进行更大规模的随机对照试验来验证这些初步结果。未来，应进一步探索奥布替尼与其他药物的联合应用，以及如何优化治疗方案以减少毒副作用，提高患者生活质量。与此同时脑脊液ct DNA监测的潜力巨大，应进一步研究其在治疗反应评估和个体化治疗策略中的应用。我们期待这些发现能够转化为临床实践，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。
欧阳桂芳 教授
宁波大学附属第一医院血液科主任、首席专家、主任医师（二级岗）、博导
中国老年医学会血液分会常委
中国初保会造血干细胞移植分会常委
中国女医师协会MDS/MPN学组常委
中国抗癌协会MDS/MPN第二届委员会委员
浙江省抗癌协会理事
浙江省免疫协会理事（第六届）
浙江省免疫与生物治疗委员会副主委
浙江省医师协会循证医学专委会副主委
浙江省医学会血液分会常委
浙江省抗癌协会血液与淋巴专委会常委
浙江省中西医结合血液分会常委（第四、第五届）
浙江省器官移植学会委员
宁波市老年医学血液分会主委
宁波市医学会血液分会副主委
宁波市医学会器官移植分会副主委
宁波大学附属第一医院血液科副主任、主任医师、医学博士
宁波大学硕士生导师
宁波市老年医学会血液病学分会副主任委员
中国民族医药学会血液病分会理事
中国慢性淋巴细胞白血病工作者青年学组委员
浙江省中西医结合协会血液病专业委员会常务委员
浙江省免疫血液分会委员
宁波医学会血液病分会委员
浙江省医师协会血液分会青年委员
宁波市领军及拔尖人才第三层次培养对象
主要研究方向包括：淋巴瘤规范化治疗、恶性血液病的免疫治疗、异基因造血干细胞移植的免疫调控。
主持国家自然科学基金项目1项，浙江省自然科学基金2项，市厅级项目4项
参考文献：
[1] 白血病·淋巴瘤, 2024, 33(3) : 129-137. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20231019-00058.
[2] Yu H, Wang X, Li J, et al. Mol Ther Oncolytics 2021, 21: 158-170.
[3] 2024 ASH 4500
审校：Moly
排版：Moly
执行：Moly
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来源：灵科超声波
