骨痛才用药？晚了！预防癌症骨转移，有个黄金窗口期，错过太可惜

摘要：骨骼是癌细胞最常转移的远方器官之一。乳腺癌、前列腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤患者尤其高危。一旦发生骨转移，剧痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症接踵而来，生存质量断崖式下跌。更严峻的是，骨转移灶本身会释放因子，进一步滋养肿瘤生长，形成恶性循环。能否筑起防线，将癌细胞

骨骼是癌细胞最常转移的远方器官之一。乳腺癌、前列腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤患者尤其高危。一旦发生骨转移，剧痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症接踵而来，生存质量断崖式下跌。更严峻的是，骨转移灶本身会释放因子，进一步滋养肿瘤生长，形成恶性循环。能否筑起防线，将癌细胞拦截在骨骼之外？什么时候启用骨保护剂最为关键？

骨转移：不是随机事件，原因首先搞清楚

癌细胞脱离原发灶，通过血液或淋巴系统播散全身。但骨骼并不是被动受害者。它具有独特的归巢环境。

1、红骨髓血窦丰富，血流缓慢，有利于癌细胞滞留。

2、骨骼持续进行重塑（破骨细胞分解旧骨，成骨细胞形成新骨）。这个过程释放大量生长因子（如胰岛素样生长因子1、转化生长因子β、骨形态发生蛋白）。这些因子恰恰是癌细胞增殖、存活的养料。

3、癌细胞表面表达特定受体（如趋化因子受体4、整合素），可与骨基质细胞（如成骨细胞、破骨细胞）表达的配体（如趋化因子配体12、骨桥蛋白）结合，实现特异性锚定。

预防骨转移，多管齐下的综合策略

预防骨转移不能靠单一手段，需系统整合。

1、高效控制原发肿瘤，这是根本。通过手术、放化疗、靶向、免疫治疗等手段，最大限度地清除或控制原发灶及循环中的癌细胞，减少远处播散的种子。

2、识别与管理高危人群。

乳腺癌（尤其晚期，或激素受体阴性，或人类表皮生长因子受体2阳性）、前列腺癌（尤其高格里森评分，或晚期）、肺癌（尤其小细胞癌，或晚期非小细胞肺癌）、多发性骨髓瘤、肾癌、甲状腺癌患者风险显著增高。

分期越晚，风险越高。某些分子标志物（如乳腺癌循环肿瘤细胞计数高、前列腺癌前列腺特异性抗原倍增时间短）提示骨转移倾向。

已发生其他部位（如肺、肝）转移者，骨转移风险增加。

3、基线及定期骨评估。

高危患者确诊时即行骨扫描或正电子发射计算机断层扫描检查。即使没有症状，明确基线状态至关重要。

定期随访监测：根据癌种、分期、风险因素制定个体化监测计划。骨扫描、正电子发射计算机断层扫描、磁共振成像、X线是常用工具。出现骨痛、活动受限、碱性磷酸酶升高、高钙血症时需立即评估。

4、骨保护药物的预防性应用（重点），这是主动干预的核心武器。时机选择是关键。

骨保护剂：双膦酸盐类与核因子κB受体活化因子配体抑制剂

这两类药物是预防和治疗癌症骨相关事件的基石。它们作用机制不同，但核心目标一致：强力抑制破骨细胞活性，阻止骨质破坏。

1、双膦酸盐类药物

代表药物：唑来膦酸（静脉注射）、帕米膦酸二钠（静脉注射）、伊班膦酸（静脉或口服）、氯膦酸二钠（口服）。

作用机制：被破骨细胞摄取，干扰其能量代谢和细胞骨架，诱导其凋亡。

优势：临床应用时间长，经验丰富，成本相对较低。

局限性：需注意肾功能损害风险（尤其唑来膦酸）、颌骨坏死风险（长期使用）、一过性流感样症状。

2、核因子κB受体活化因子配体抑制剂

代表药物：地诺单抗（皮下注射）。

作用机制：特异性结合并中和核因子κB受体活化因子配体。核因子κB受体活化因子配体是破骨细胞分化、活化、生存的关键信号分子。阻断它，从上游强力抑制破骨细胞。

优势：抑制破骨作用更强效、更快速；不经过肾脏代谢，肾损伤风险低；使用便捷（皮下注射）。

局限性：颌骨坏死风险；需注意低钙血症风险（需补充钙和维生素D）；停药后可能出现骨质破坏反弹（椎体压缩性骨折风险增高）。

骨保护剂何时启用？时机决定成败

何时开始使用骨保护剂进行预防，是临床决策的焦点。预防性使用是指在影像学确诊骨转移之前，针对高危患者启动治疗，旨在延迟或减少骨转移发生。

1、已证实具有预防骨转移价值的场景

早期乳腺癌辅助治疗阶段

适用人群：绝经后（自然或药物诱导）女性，接受芳香化酶抑制剂治疗者。因其显著增加骨丢失和骨折风险。

药物选择：唑来膦酸或地诺单抗被推荐。研究显示它们不仅能预防芳香化酶抑制剂相关骨丢失，降低骨折率，甚至能改善无病生存期和总生存期。目前这些药在早期乳腺癌人群预防骨转移的价值更多体现在改善骨微环境、间接降低复发转移风险。

晚期实体瘤没有骨转移证据的高危患者

研究显示，对于初治的转移性去势敏感性前列腺癌患者（转移灶可在淋巴结、内脏，但基线骨扫描阴性），在标准内分泌治疗基础上加用地诺单抗，可以显著延缓首次骨转移发生时间，并延长无骨转移生存期。这表明对特定高危转移患者，即使骨扫描阴性，早期干预也有效。

对于晚期乳腺癌、前列腺癌、肺癌等高危患者，如果存在极高骨转移风险，充分评估后，可考虑在标准全身治疗基础上加用骨保护剂（地诺单抗或双膦酸盐）进行预防。这个属于个体化治疗，需医患充分沟通。

2、确诊骨转移后的标准治疗

无论有没有症状，一旦影像学确诊骨转移，立即开始骨保护剂治疗。就是为了预防病理性骨折、脊髓压迫、需放疗的骨痛、高钙血症等。

药物选择地诺单抗（120mg 皮下注射，每4周1次）或唑来膦酸（4mg 静脉注射，每3到4周1次或根据病情调整间隔）。多项头对头研究显示地诺单抗在延迟首次骨相关事件发生时间方面略优于唑来膦酸。

持续使用直到患者不能耐受或全身病情显著恶化不再获益。

3、骨保护剂使用注意事项

骨保护剂使用开始前必须进行牙科检查和处理潜在感染灶。治疗期间保持良好口腔卫生，避免侵入性牙科手术。颌骨坏死风险随用药时间延长而增加。所有患者都应保证足够钙（每天1000到1200mg）和维生素D（每天600到800 IU）摄入，预防低钙血症。用地诺单抗的患者尤其需强调。双膦酸盐（尤其唑来膦酸）使用前后需监测肾功能，调整剂量或输注时间。通过症状、骨相关事件发生率、骨标志物（如Ⅰ型胶原羧基端肽）、影像学变化评估疗效与耐受性。

早期乳腺癌的预防性骨保护案例

北京的患者王女士，62岁，绝经后。确诊右乳浸润性导管癌ⅡA期（肿瘤2.5cm，腋窝淋巴结1/10阳性），激素受体阳性，人类表皮生长因子受体2阴性。做了保乳手术和前哨淋巴结活检及腋窝清扫。术后病理分期pT2N1M0。后续行辅助化疗（表柔比星和环磷酰胺序贯多西他赛）、辅助放疗。拟开始5年芳香化酶抑制剂（来曲唑）治疗。绝经后状态和使用芳香化酶抑制剂，导致骨丢失及骨折高风险。基线骨密度检测示T值-2.1（骨量减少）。

在启动来曲唑同时，开始预防性骨保护治疗。选择唑来膦酸（4mg 静脉滴注），每6个月一次。持续治疗4年。期间定期骨密度监测显示骨密度稳定（T值维持在-2.0到-2.1）。没有骨折发生。全身复查（包括骨扫描）都没有见复发转移征象。骨保护剂有效维持了骨健康，支持了内分泌治疗的顺利完成。