Cell：mRNA疫苗，进军肺结核领域，增加并超越卡介苗保护效果

摘要：结核病（主要是肺结核）是全球因传染病导致死亡和残疾的首要原因（COVID-19 期间除外），每年有 120 万人因此死亡。结核病负担在低收入和中等收入国家尤为沉重，结核病是这些国家所有疾病致病和致死的主要原因，近几十年来几乎没有什么变化。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

结核病（主要是肺结核）是全球因传染病导致死亡和残疾的首要原因（COVID-19 期间除外），每年有 120 万人因此死亡。结核病负担在低收入和中等收入国家尤为沉重，结核病是这些国家所有疾病致病和致死的主要原因，近几十年来几乎没有什么变化。

结核病由结核分枝杆菌感染所致，其全球疾病负担的部分原因在于缺乏足够有效的结核病疫苗。实际上，唯一获批的结核病疫苗——卡介苗（BCG），对儿童结核病的预防效果较高，但在青少年和成年人中效果显著下降，而且，卡介苗的重复接种也未见成效。

因此，开发更有效的结核病疫苗是全球卫生的优先事项。此外，鉴于结核病流行国家儿童早期卡介苗接种率较高，下一代结核病疫苗可能要在卡介苗免疫的背景下进行接种。

2025 年 9 月 15 日，哈佛大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为： Mining the CD4 antigen repertoire for next-generation tuberculosis vaccines 的研究论文。

该研究通过挖掘人类 CD4 T细胞抗原库，开发了一款三价 mRNA-LNP 疫苗，其在小鼠模型中增强并超越了卡介苗的保护效果。该研究为潜在结核病疫苗抗原的生物学特性提供了新见解，并为临床评估定义了一种新型结核病疫苗概念，为开发下一代结核病疫苗指明了方向。

结核病是全球范围内因传染病导致死亡的首要原因，卡介苗（BCG）于 1921 年研发成功并首次在人类中应用。100多年后的今天，卡介苗仍是唯一获得临床批准的结核病疫苗。

结核病疫苗研发中一直存在的挑战是从大量潜在候选抗原中系统地筛选出抗原。CD4 T 细胞是介导结核分枝杆菌控制的主要适应性免疫反应细胞，CD8 T 细胞和其他淋巴细胞亚群也可能发挥一定作用。潜伏性结核是指结核分枝杆菌暴露后的一种临床状态，表现为适应性免疫控制，潜伏性结核可能依赖于 CD4 T 细胞反应。研究团队利用了潜伏性结核患者的 CD4 T 细胞反应的全基因组规模数据集，并开发了一种用于在小鼠体内系统筛选疫苗抗原保护效力的流程，从而在小鼠中对人类 CD4 T 细胞的靶抗原进行了效力筛选，确定了一系列具有不同保护效力的结核抗原，其中大多数目前尚未进入临床开发阶段。研究团队观察到在系统发育上聚类的抗原之间存在免疫交叉反应性，这反映了共享 CD4 表位。

在上述发现的基础上，研究团队开发了一种三价 mRNA 疫苗，由 PPE20（Rv1387）、EsxG（Rv0287）和 PE18（Rv1788）组成，在多种小鼠模型中增强了卡介苗的保护作用，并且超过了其保护效果。

最后，研究团队观察到，84% 的结核分枝杆菌暴露者对这些抗原产生了细胞免疫反应，表明了这种 mRNA 疫苗可能对人类同样有效。这些数据推进了我们对结核病疫苗免疫学的理解，并为开发下一代结核病疫苗指明了方向。

据悉，研究团队计划进行 1 期临床试验，以测试该 mRNA 疫苗在人体中的安全性和有效性，从而为预防世界上最狡猾传染病之一的结核病提供一个新途径。

该研究的核心发现：

在小鼠体内进行的抗原筛查对具有保护作用的 CD4 T 细胞抗原进行了排序；

CD4 T 细胞抗原表现出免疫交叉反应性，反映出共享表位；

使用 mRNA-LNP 递送抗原可增强对结核病保护作用；

一种三价 mRNA-LNP 疫苗在小鼠模型中增强并超越了卡介苗的效果。