摘要：骨髓增生异常综合征（MDS）是一种起源于造血干细胞的异质性的骨髓恶性肿瘤，。根据风险程度，MDS被分为低风险（LR-MDS）和高风险（HR-MDS）两类。LR-MDS的治疗目标是减轻输血负担，防止病情进展为急性白血病，以延长患者生存期并寻求治愈。近年来，新型药

前言：

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种起源于造血干细胞的异质性的骨髓恶性肿瘤，。根据风险程度，MDS被分为低风险（LR-MDS）和高风险（HR-MDS）两类。LR-MDS的治疗目标是减轻输血负担，防止病情进展为急性白血病，以延长患者生存期并寻求治愈。近年来，新型药物如罗特西普（luspatcept）和伊美司他（imetelstat）已被批准用于LR-MDS的治疗。然而，对于HR-MDS患者，去甲基化药物（HMA）仍是目前唯一被批准的非移植治疗方案，作为不符合移植条件患者的标准治疗方法。尽管有尝试将HMA与其他药物组合作为一线治疗，但迄今尚未证明其疗效优于HMA单药治疗。HMA治疗失败后，患者的预后较差，而对于符合条件的HR-MDS患者，同种异体干细胞移植（HSCT）是可能的治愈手段。然而，由于年龄、健康状况和供体可用性等因素，大多数MDS患者并不适合接受HSCT。当前，减少HSCT后的复发风险是面临的主要挑战之一。本综述旨在总结MDS患者的移植和非移植治疗方法，并强调对更有效疗法的临床需求仍然迫切。

患者评估及治疗目标

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种表现多样的疾病，其症状从无到严重不等，且具有较高的进展为急性白血病的风险。治疗方法的选择主要依赖于患者的疾病风险评分以及转化为急性白血病的风险。传统的IPSS-R风险分层系统将MDS分为低风险（LR-MDS）和高风险（HR-MDS）等类别，但该系统未充分考虑严重细胞减少、骨髓纤维化和分子遗传学因素对患者预后的影响。因此，引入了IPSS-Mol风险分层系统，该系统增加了分子信息的比重，能够更准确地评估患者的风险级别，并对HR-MDS的治疗建议进行了重新考虑。

在诊断过程中，世卫组织（WHO）和国际共识分类（ICC）的分类标准均被采用，并在相关报告中进行了详细讨论。值得注意的是，ICC将骨髓原细胞≥10%的患者定义为“MDS/AML”，而WHO仍对这些患者使用MDS分类。随着新型治疗方法的不断涌现，这些分类标准对于药物研发和审批的重要性日益凸显。然而，这些方法是否适用于HR-MDS患者，并能否改善其预后，仍有待进一步研究和确定。

针对HR-MDS的治疗，应从全面的诊断和预后评估开始，包括分子和细胞遗传学检查。此外，深入分析患者的症状、身体状态也至关重要。治疗建议应在多学科讨论会议中制定，以确保综合考虑患者的整体情况和各种治疗方案的优缺点。

基于MDS分类中少于20%的原始细胞情况，为了更有效地解决HR-MDS患者的问题，未来的研究应进一步探索新型治疗方法、优化风险分层系统，并加强多专业协作，以提高患者的治疗效果和生活质量。

治疗的注意事项

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种整体预后不良的血液肿瘤，患者的生存期根据IPSS-R和IPSS-M风险评分有所不同。高风险患者的中位生存期较短，而低风险患者的生存期相对较长，但即使风险非常低，中位生存期也未达到10年。因此，对于所有MDS患者，治疗方法应以延长生存和最终治愈为目标。如果无法实现治愈，那么治疗策略应着重于延长生存期并提高生活质量。

MDS起源于造血干细胞和祖细胞（HSPC），这意味着随着时间的推移，低风险MDS可能会进展到更高的风险阶段。因此，需要密切关注病程的动态变化，并根据IPSS-R等评分系统来及时调整治疗方案。时间依赖性分析是一种有效的手段，可以帮助医生更好地掌握疾病的进展趋势。

此外，MDS患者的治疗还需要考虑患者的年龄、合并症和虚弱程度等因素。由于大多数MDS患者的中位年龄较高，且常伴随有多种合并症和虚弱状态，导致他们对各种治疗方案的耐受能力有限。因此，对于治疗性异体造血干细胞移植（HSCT）等高强度治疗，大多数患者可能不符合条件。然而，对于那些在早期和疾病过程中符合HSCT适应症和资格的患者，应尽早考虑这种治疗选项。

为了确定患者的“移植资格”，医生可以制定一种算法来综合考虑患者的多种因素。同时，与患者充分沟通，了解他们对异体干细胞移植的看法和意愿也是非常重要的。这有助于医生制定更加个性化和合理的治疗方案，以提高患者的治疗效果和生活质量。

MDS的治疗需要综合考虑患者的风险评分、病程动态、年龄、合并症和虚弱程度等多种因素。医生应根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案，并密切关注患者的病情变化，以延长生存和提高生活质量为目标。

支持治疗在MDS患者治疗中的重要性

无论患者是低风险（LR-MDS）还是高风险（HR-MDS）的骨髓增生异常综合征，支持性治疗都扮演着至关重要的角色。这种治疗涵盖了活动性疾病的监测、对血细胞减少的处理、感染与出血风险的防控等多个方面。

大约一半的MDS患者在诊断时就需要接受红细胞输注。输血的需求与疾病的进程紧密相关，而频繁的输血则与生存质量下降、生存期缩短以及疾病无进展生存期的减少有关。因此，在选择输血产品时，应优先考虑使用白细胞过滤后的血液，以降低免疫反应的风险，这一点在计划进行同种异体干细胞移植的HR-MDS（以及部分LR-MDS）患者中尤为重要。

血小板减少症也是MDS患者常见的问题，可能出现在诊断时，也可能在化疗、去甲基化药物治疗期间或之后，以及异体干细胞移植后。尽管血小板生成素激动剂在某些II期临床试验中显示出能增加晚期MDS患者的血小板计数，但在高风险MDS中的随机研究却未能证明其单独或联合阿扎胞苷使用的有效性。

感染预防方面，应遵循一般的国际标准指导方针，并不特定于MDS。虽然G-CSF未被批准用于MDS相关的中性粒细胞减少，但在去甲基化药物引起的中性粒细胞减少症中，它常被用作支持性治疗药物，特别是在患者出现复发性感染时。

对于铁的螯合作用，虽然输血依赖的LR-MDS患者是否应接受铁螯合治疗存在争议，但对于HR-MDS患者，由于预期寿命较短且非复发死亡率（NRM）较高，如果计划进行治疗性异体干细胞移植，则应及时开始螯合治疗。最近的数据表明，在移植前的调理治疗期间，给予低剂量的去铁药物，可以显著减少不稳定的血清铁，但这也需要对药物进行仔细监测。

支持治疗在MDS患者的管理中至关重要，涵盖了多个方面，包括输血管理、感染预防、血小板减少症的处理以及铁螯合剂的应用等。医生应根据患者的具体情况制定个性化的支持治疗方案，以提高患者的生活质量并延长生存期。

去甲基化药物（HMA）在高风险骨髓增生异常综合征（MDS）的治疗中扮演着重要角色

一、药物种类与批准情况

* 在美国，5-氮杂胞苷（阿扎胞苷）、地西他滨和口服地西他滨/西达尿苷被批准用于所有MDS亚群的治疗，其中后两者特别适用于IPSS评分≥中危-1的患者。

* 在欧洲，目前只有5-氮杂胞苷被批准用于MDS的治疗，且仅适用于IPSS评分≥中危-2的患者。

二、作用机制与疗效

* HMA的作用机制复杂，可能通过抑制DNA甲基转移酶导致转录抑制，或通过再激活癌基因促进细胞分化，同时也可能具有细胞毒性。

* 临床试验已证实HMA在MDS治疗中的疗效。例如，在CALGB 9221研究中，191例MDS患者被随机分为阿扎胞苷组和最佳支持治疗组。结果显示，阿扎胞苷组的有效率为60%，显著高于最佳支持治疗组的5%（P

* 另一项国际试验AZA-001将358名HR-MDS患者随机分为阿扎胞苷组和标准治疗组。结果显示，阿扎胞苷组的中位总生存期（24.5个月）显著长于标准治疗组（15个月）。同时，阿扎胞苷治疗的患者还表现出AML病情进展的延迟、红细胞输注减少以及感染并发症发生率降低等益处。

三、血液学反应与复发情况

* HMA的血液学反应率约为40%，但完全缓解率较低（约8%）。大多数患者最终会复发。

* 在AZA-001研究中，阿扎胞苷的反应率高于最佳支持治疗和低剂量阿糖胞苷，但与密集化疗相比差异不大。然而，阿扎胞苷的血液学反应持续时间更长（对照组为13.6个月vs. 5.2个月）。

四、治疗周期与HSCT计划

* 大多数患者在接受HMA治疗6个周期后才能评估疗效，这是推荐的周期数，除非患者计划进行异体造血干细胞移植（HSCT）。

* 尽管HMA在某些试验中显示出生存益处，但对于计划进行HSCT的患者，应在治疗前仔细评估其风险和收益。

去甲基化药物在高风险MDS的治疗中具有重要作用，能够延长患者的生存期、提高生活质量并降低并发症发生率。然而，其完全缓解率较低且大多数患者会复发，因此，需要在治疗过程中，密切监测患者的病情变化，并及时调整治疗方案。同时，对于计划进行HSCT的患者，应在治疗前进行充分的评估和准备。

HMA（去甲基化药物）如阿扎胞苷和地西他滨，是治疗MDS（骨髓增生异常综合征）的重要药物

一、HMA的血液学反应率与完全缓解率

*血液学反应率：HMA的血液学反应率约为40%，但达到完全缓解（CR）的患者较少，约为8%。这意味着虽然多数患者会有一定程度的血液学改善，但完全缓解的患者比例相对较低。

*反应持续时间：对于HMA治疗有效的患者，其血液学反应的持续时间可能因个体差异而异。在一些研究中，如AZA-001试验，阿扎胞苷治疗的患者中位生存期达到了24.5个月，但这也受到患者其他临床特征的影响。

二、HMA与其他治疗方案的比较

* 与BSC和LD ara-C的比较：在AZA-001研究中，阿扎胞苷的反应率高于最佳支持治疗（BSC）和低剂量阿糖胞苷（LD ara-C），但与它们的反应率相差并不显著。这表明HMA在治疗MDS方面具有一定的优势，但并非绝对优于其他治疗方案。

*与密集化疗的比较：对于不适合密集化疗的MDS患者，HMA可能是一个更好的选择。因为密集化疗可能导致更高的副作用和并发症风险，而HMA则相对更为温和。

三、地西他滨与阿扎胞苷的具体疗效

*地西他滨：在一些研究中，地西他滨的完全缓解率较低，但总生存率有显著提高，尤其在HR-MDS（高危MDS）患者中更为明显。然而，并非所有研究都能证实地西他滨的生存获益，且其使用也受到一些限制，如给药方式和时间等。

*阿扎胞苷：阿扎胞苷在高危MDS患者中具有延长生存期和延缓白血病转化的作用。此外，它还可以提高无白血病生存期，降低感染率以及降低红细胞输注依赖。

四、HMA治疗的局限性与未来研究方向

* 局限性：尽管HMA在治疗MDS方面取得了一定的疗效，但大多数患者最终会复发。此外，HMA治疗也存在一些副作用和并发症风险，如感染、出血等。

* 未来方向：为了提高HMA治疗的疗效和减少复发风险，研究者们正在探索联合治疗方案和新型靶向药物。例如，IDH1/2抑制剂、BCL-2抑制剂等靶向药物与HMA的联合使用正在研究中，并显示出一定的疗效。此外，异基因造血干细胞移植（ASCT）作为唯一可能治愈MDS的方法，也在不断优化和改进中。

HMA在治疗MDS方面具有一定的疗效和优势，但也存在一些局限性和挑战。未来需要继续探索新的治疗方案和靶向药物，以提高MDS患者的生存率和生活质量。

HMA（去甲基化药物，如阿扎胞苷和5-氮杂胞苷）与新型药物联合使用在治疗高危骨髓增生异常综合征（MDS）中的最新进展和挑战

*HMA与新型药物联合使用的背景

近年来，为了改善MDS患者的预后，研究人员尝试了多种新药与HMA的联合使用。然而，并非所有联合试验都取得了成功。

*联合试验的结果

1. SWOG试验：比较了标准阿扎胞苷与阿扎胞苷联合来那度胺或伏立诺他的疗效。结果显示，联合治疗组的疗效或生存率并未得到改善。

2. PANTHER试验：探索了pevonedistat（一种选择性抑制NEDD-8激活酶的药物）与5-氮杂胞苷的联合使用。然而，与单独使用5-氮杂胞苷相比，联合使用并未改善事件无进展生存期（EFS）。

3. 5-氮杂胞苷与抗CD47抗体magrolimab的联合：在早期Ib期研究中取得了鼓舞人心的结果，目前正在进行III期研究。

4. BCL-2抑制剂维奈托克（venetoclax）与5-氮杂胞苷的联合：已在AML中获批，并促使了对这种组合在MDS中的研究。这种组合在HMA初治患者中的总缓解率（ORR）较高。

*其他联合尝试

- 阿扎胞苷与伊达比星的联合：在I/II期研究中显示出高有效率，但随后的III期研究并未改善反应或总生存期（OS）。

- 阿扎胞苷与TIM-3抑制剂sabatolimab的联合：TIM-3调节恶性肿瘤的免疫反应，但在随机II期和III期研究中，与安慰剂加阿扎胞苷相比，该联合疗法在完全缓解或自由生存期方面并未显示出显著改善。

*结论

尽管HMA是目前高危MDS不适合同种异体干细胞移植的一线治疗，但HMA与新型药物的联合使用至今在大多数试验中并未取得显著成功。这表明，寻找更有效的联合治疗策略仍然是MDS治疗领域的重要挑战。

*展望

尽管面临挑战，但研究人员仍在不断探索新的联合治疗策略，以期提高MDS患者的治疗效果和生存率。随着对MDS生物学机制的深入理解，未来可能会发现更多有效的治疗靶点，从而推动MDS治疗的发展。

HMA与新型药物的联合使用在治疗MDS中仍具有潜力和挑战，需要更多的研究和临床试验来验证其疗效和安全性。

在高危骨髓增生异常综合征（MDS）治疗中，新组合疗法的效果和潜力

首先，一种新的治疗策略，即在同种异体干细胞移植前，通过化疗减少患者体内的原始细胞数量。这种预处理步骤是为了提高移植的成功率和患者的生存率。

阿扎胞苷与TIM-3抑制剂sabatolimab的联合试验。TIM-3是一种免疫调节分子，它在恶性肿瘤的免疫反应中起到重要作用。特别地，这种联合疗法在白血病骨髓细胞而非正常造血干细胞上产生了反应，意味着它可能对癌细胞具有选择性杀伤作用。早期Ib期临床试验的结果显示，总缓解率为33%，完全缓解率为20%，这包括了一些携带p53突变的患者。初步结果提示，该联合疗法可能具有一定的疗效。

然而，随后的随机II期和III期研究（即MDS-1和MDS-2试验）并未能显示出与安慰剂联合阿扎胞苷相比，在完全缓解率或自由生存期方面的显著改善。具体来说，与安慰剂加阿扎胞苷相比，联合疗法的完全缓解率仅从11%提高到14%，自由生存期也未能显著延长（17.8个月对19.2个月）。

尽管HMA（去甲基化药物，如阿扎胞苷）目前是高危MDS不适合同种异体干细胞移植患者的一线治疗，但联合HMA的疗法至今都未能显著改善患者的总生存期（OS）。这意味着，尽管这些新疗法在某些方面显示出了一定的潜力，但它们仍然需要进一步的优化和改进，以提高疗效和患者的生存率。

虽然阿扎胞苷与TIM-3抑制剂sabatolimab的联合疗法在初步试验中显示出了一定的疗效，但随后的更大规模临床试验并未能证实其在改善高危MDS患者预后方面的显著优势。因此，未来的研究需要继续探索新的治疗策略和优化现有疗法，以提高高危MDS患者的治疗效果和生存率。

针对HMA（去甲基化药物，如阿扎胞苷和地西他滨）治疗失败的HR-MDS（高危骨髓增生异常综合征）患者治疗

一、HMA治疗失败患者的预后

*中位生存期短：HMA治疗失败的HR-MDS患者中位生存期通常很短，可能仅有数月。

*OS率低：2年OS（总生存期）率也相对较低，表明这部分患者的长期生存状况不佳。

#二、现有治疗方法的局限性

*同种异体干细胞移植：虽然异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是可能治愈MDS的方法，但由于患者高龄、合并症以及供者等因素，接受移植的MDS患者比例较低。

*新药研发进展有限：尽管有一些新药如Rigosertib等在临床试验中进行了探索，但结果显示它们并未能显著改善HMA治疗失败患者的预后。

三、靶向治疗的新选择

*IDH1/2突变与靶向治疗：IDH1或2突变发生在一定比例的MDS患者中（5%~15%），这些患者可能对特定的靶向治疗药物敏感。

*已获批药物：如恩西地平 （enasidenib）（注：用于MDS的HMA失败患者）和ivosidenib（艾伏尼布）等IDH1/2抑制剂已经或正在被研究用于治疗IDH突变的MDS患者。

* 艾伏尼布：已被美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗IDH1突变的难治/复发（R/R）MDS。一项在我国开展的AG120-C-001桥接研究评估了艾伏尼布治疗成年人R/R AML（急性髓系白血病）患者的效果与安全性，结果显示艾伏尼布单药治疗CR/CRh（完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复）率为36.7%。此外，该研究还纳入了部分R/R MDS患者，亚组分析结果显示ORR（总缓解率）为83.3%，中位OS为35.7个月。

*正在进行的研究：除了已获批的药物外，还有一些新药正在临床试验中。

四、总结与展望

*治疗挑战：HMA治疗失败的HR-MDS患者面临的治疗挑战依然严峻，需要更多的有效治疗方法来改善他们的预后。

*希望与挑战并存：虽然目前已有一些靶向治疗药物如艾伏尼布等显示出了一定的疗效，但仍然存在许多未解决的问题，如药物的耐受性、长期疗效等。

*未来研究方向：未来的研究应继续探索新的治疗靶点和治疗方法，以进一步提高HMA治疗失败的HR-MDS患者的生存率和生活质量。

综上所述，HMA治疗失败的HR-MDS患者预后较差，但靶向治疗药物如艾伏尼布等为患者提供了新的治疗选择。然而，仍需要更多的研究和临床试验来验证这些药物的疗效和安全性，并探索更多的治疗方法以改善患者的预后。

靶向治疗是一种针对特定基因或蛋白质进行治疗的方法，通过特定的药物精准地杀死病变细胞，同时减少对正常细胞的损害。在骨髓增生异常综合征（MDS）的治疗中，靶向治疗已经显示出显著的疗效，特别是对于具有特定基因突变的MDS患者。

针对IDH1或IDH2突变的MDS患者，已经有相应的靶向药物被批准用于治疗。例如，艾伏尼布（ivosidenib）是一种针对IDH1突变的靶向药物，已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗伴有IDH1突变的复发或难治性MDS。同样，恩西地平（enasidenib）是一种针对IDH2突变的靶向药物，也被FDA批准用于治疗携带IDH2突变的MDS患者。这些药物的疗效已经在临床试验中得到验证，能够显著提高患者的生存率和生活质量。

此外，针对p53突变的MDS患者，APR-246联合阿扎胞苷的治疗方案也显示出了一定的疗效。尽管III期试验未显示出结果的差异，但前期临床试验已经表明，APR-246能够恢复突变型p53的活性，并诱导凋亡，从而为p53突变的MDS患者提供了新的治疗选择。

除了靶向治疗外，MDS的治疗还包括其他方法，如化疗、去甲基化治疗和异基因造血干细胞移植等。对于高危MDS患者，异基因造血干细胞移植是可能根治疾病的唯一办法，但这种方法费用较高，且需要找到合适的供者。因此，在选择治疗方案时，需要综合考虑患者的具体情况和需求。

值得注意的是，新的国际共识分类对以前的世卫组织分类进行了更新和调整，这有助于更准确地识别和诊断MDS患者，并为他们提供更个性化的治疗方案。此外，随着研究的不断深入和新型药物的研发，MDS患者的治疗前景将会更加广阔。

总的来说，靶向治疗为MDS患者提供了新的治疗选择，特别是针对具有特定基因突变的MDS患者。然而，治疗方案的选择需要综合考虑患者的具体情况和需求，并在医生的指导下进行。

化疗是治疗急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）等血液疾病的重要手段

一、AML样化疗方案

AML样化疗方案通常包括蒽环类药物（如柔红霉素、去甲氧柔红霉素等）和阿糖胞苷（ara-C）的联合使用。这两种药物分别通过干扰肿瘤细胞的DNA合成和抑制肿瘤细胞的RNA合成，从而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖。AML样化疗方案在高原始细胞计数的MDS患者中也有一定的应用，但应答率相对较低，完全缓解（CR）期较短，且相比新发AML患者，其疗效更差。

二、TP53突变与化疗疗效

TP53基因突变是影响化疗疗效的重要因素之一。在AML和MDS患者中，TP53突变的发生率较高，且与对标准化疗的耐药性和不良预后密切相关。对于携带TP53突变的AML或MDS患者，其对AML样化疗方案的反应更低，疗效更差。因此，在选择化疗方案时，需要综合考虑患者的TP53突变状态。

三、5-氮杂胞苷与CPX-351的应用

与AML样化疗方案相比，5-氮杂胞苷等去甲基化药物在治疗MDS方面具有一定的优势。5-氮杂胞苷通过抑制DNMT1，达到治疗目的，且不依赖p53引起的细胞周期阻滞，从而避免了细胞凋亡依赖的DNA损伤引起的耐药。然而，对于高危MDS患者，AML样化疗方案仍然具有一定的应用价值。其中，CPX-351（Vyxeos）是一种脂质体蒽环类药物加上基于阿糖胞苷（Ara-C）的化疗药物，其在高危MDS患者中的CR率可达52%。

四、AML样化疗在高危MDS患者中的应用

尽管AML样化疗方案在高危MDS患者中的应答率和CR期相对较短，但其仍然具有一定的应用价值。特别是对于同种异体干细胞移植前的诱导治疗，AML样化疗方案可以作为一种有效的预处理手段。然而，需要注意的是，该方案主要推荐用于无不良核型或双等位基因TP53突变的年轻MDS患者。对于老年患者或携带不良核型和/或TP53突变的患者，其疗效可能较差，需要谨慎选择化疗方案。

综上所述，AML样化疗方案在治疗AML和高危MDS患者中具有一定的应用价值，但需要根据患者的具体情况和TP53突变状态等因素进行综合考虑和选择。同时，随着新型药物和靶向治疗的不断发展，未来可能会有更多更有效的治疗方案出现，为患者提供更好的治疗选择。

干细胞移植的决策与时机是治疗高危患者，尤其是骨髓增生异常综合征（MDS）患者时的应用

一、干细胞移植的决策

1. 患者资格：

* MDS患者有资格接受同种异体干细胞移植，这是其唯一的治愈性治疗方法。然而，由于移植过程中固有的治疗相关发病率和死亡率，需要慎重选择患者。

2. 供体选择：

* 同种异体干细胞移植的供体可以是HLA相同的兄弟姐妹、非血缘关系志愿供者，或者是脐带血。其中，HLA基因型完全相同的同卵双生同胞是最佳供者。

* 对于无合适HLA相合同胞或家庭成员的病人，HLA相合的非血缘关系志愿供者是造血干细胞移植的选择。

* 脐带血移植在MDS患者中的应用相对较少，但HLA不相合的患者中可能有一定的成功率。

3. 患者状态的评估：

* 患者的年龄、一般状况、耐受能力、疾病的恶性程度、细胞遗传学异常、合并症、外周血细胞减少的程度以及生活质量等因素，都是决定患者是否适合接受干细胞移植的重要因素。

* 特别是对于老年患者或存在不良核型和/或TP53突变的患者，需要更加谨慎地评估其是否适合接受移植。

二、干细胞移植的时机

1. 早期移植的优势：

* 对于高危MDS患者，早期进行同种异体干细胞移植治疗更为关键。因为高危的患者在转变成急性白血病之前，应尽早采取造血干细胞移植治疗。

* 早期移植可以提高患者的生存率和治愈率，特别是对于那些处于疾病进展期的患者。

2. 移植时机的选择：

* 根据IPSS或IPSS-R等预后评分系统，对患者进行风险分层。低危患者可能从延迟移植中获益更多，而中危和高危患者则宜早期移植。

* 对于年龄小于60岁的MDS患者，如果其HLA相同的兄弟姐妹可作为供体，且患者处于低IPSS或中等IPSS风险组，移植延迟时间可能为1年。然而，对于IPSS中危-II级及高危患者，应优先选择立即移植。

* 对于接受清髓调节（MAC）或减少强度调节（RIC）的MDS患者，以及纳入非亲属供体的患者，也应根据其IPSS或IPSS-R评分来决定移植时机。

3. 特殊情况下的移植时机：

* 对于那些存在严重输血依赖、严重全血细胞减少或细胞遗传学异常的MDS患者，即使其年龄较大或存在其他合并症，也应考虑进行同种异体干细胞移植。

* 对于那些接受去甲基化药物治疗后疾病进展或复发的MDS患者，如果其存在适合的供体，也应尽早进行同种异体干细胞移植。

综上所述，干细胞移植的决策与时机需要综合考虑患者的具体情况、供体的选择以及疾病的恶性程度等多个因素。在制定治疗方案时，医生应充分评估患者的风险分层和预后情况，以制定最合适的移植策略。

骨髓增生异常综合征（MDS）的预后评分系统、遗传学特征对移植结果的影响以及同种异体造血干细胞移植（HSCT）的治疗决策。

一、预后评分系统

1. IPSS-R与IPSS-M：

* IPSS-R（修订的国际预后评分系统）是基于骨髓原始细胞计数、血细胞减少程度和细胞遗传学异常将MDS患者分为不同风险组的评分系统。

* IPSS-M（含分子信息的IPSS评分系统）则结合了分子学特征（如点突变、TP53杂合性缺失和涉及KMT2A、FLT3的基因复制）来进一步完善预后评估。

2. 评分系统的应用：

* IPSS-R和IPSS-M均有助于医生判断患者的预后，并为治疗决策提供依据。

* 相较于IPSS-R，IPSS-M能更精确地反映患者的遗传学特征，从而可能改变部分患者的移植策略。

二、遗传学特征对移植结果的影响

1. 不利的细胞遗传学特征：

* 如复杂核型或单染色体核型异常，通常与较高的复发和死亡风险相关。

2. 分子遗传学特征：

* 如ASXL1、RUNX1、TP53和RAS通路突变等，也被认为是高复发率和HSCT后死亡率的独立危险因素。

3. 遗传学特征与移植决策：

* 根据IPSS-M的评分，患者可能被重新分类为高风险，从而成为同种异体移植的候选者。

* 对于具有不利遗传学特征的患者，移植后的复发和死亡风险可能更高，因此需要更密切地监测和随访。

三、同种异体造血干细胞移植的治疗决策

1. 移植时机：

* 根据IPSS-M的评分，低或中低风险的患者可能适合延迟移植。

* 而中度、高度和非常高风险的患者则建议立即进行移植。

2. 供体选择：

* 对于有潜在供体的患者，同种异体造血干细胞移植是高风险MDS患者的标准治疗方法。

* 供体的选择和匹配对于移植的成功至关重要。

3. 移植结果：

* 移植后的结果受到多种因素的影响，包括患者的遗传学特征、移植时机、供体匹配程度以及移植后的并发症等。

* 因此，在移植前需要对患者进行全面的评估和准备，以降低移植风险和提高移植成功率。

4. 前瞻性研究支持：

* 如BMT-CTN研究和VidazaAllo研究等前瞻性研究均表明，对于高风险MDS患者，同种异体造血干细胞移植能够显著提高无事件生存率和总生存率。

综上所述，遗传学特征在MDS患者的预后评估和移植决策中扮演着至关重要的角色。通过综合运用IPSS-R和IPSS-M等预后评分系统，医生可以更准确地判断患者的预后和制定个性化的治疗方案。同时，对于适合移植的患者，选择合适的移植时机和供体也是提高移植成功率和降低移植风险的关键。

对于HMA（去甲基化药物）治疗无应答，且被归类为LR-MDS（低风险骨髓增生异常综合征）的患者，其预后通常不佳。针对这类患者，目前推荐的治疗方案是考虑进行同种异体造血干细胞移植（HSCT），尤其是那些经历常规治疗失败、出现严重血细胞减少或疾病持续进展的患者。

在评估患者是否适合进行HSCT时，除了参考IPSS-R（修订的国际预后评分系统）外，还需考虑其他不利因素，如骨髓纤维化以及根据IPSS-M（包含分子信息的预后评分系统）评估的分子遗传学异常。值得注意的是，携带TP53基因突变的患者在接受干细胞移植后预后往往较差。然而，BMT-CTN 1102试验的分析结果显示，对于无TP53突变的IPSS-M高危患者，干细胞移植可提高生存率。

在进行HSCT前，建议进行分子检测，以排除存在遗传性骨髓衰竭症状和基因突变（如GATA2、SAMD9/SAMD9L、RUNX1、ETV6和DDX41等）的患者，因为这些突变可能影响治疗方案的制定和供体的选择。此外，尽管硒元素与较差的总生存率无直接关联，但它与患者的身体状态和合并症有关，而Karnofsky指数则与非复发死亡率（NRM）相关，提示我们并非所有合并症都会导致相似的NRM风险。

为了预测同种异体移植后的结果，EBMT协作组（欧洲血液和骨髓移植组织）和CIBMTR（国际骨髓移植登记中心）等机构开发了针对MDS移植的评分系统。这些系统综合考虑了疾病特异性风险因素和移植特异性因素，如患者年龄、合并症和供体匹配程度，有助于为患者提供治疗决策咨询。

尽管有国际专家建议对原始细胞比例≥10%的MDS患者进行移植治疗，但目前尚无前瞻性研究比较移植前治疗与未治疗患者的预后差异。大多数关于HMA或化疗的回顾性研究也未能显示这些治疗对移植后总生存期（OS）的显著影响，这可能是由于患者在移植前治疗期间病情进展或死亡所致。因此，对于这类患者的最佳治疗策略仍需进一步研究和探索。

最近，一项涉及1482名骨髓增生异常综合征（MDS）患者的欧洲血液和骨髓移植组织（EBMT）注册研究，深入探讨了从诊断至移植期间，根据国际预后评分系统-修订版（IPSS-R）分期的变化对同种异体干细胞移植术后存活率的影响。研究结果显示，接受治疗组的患者在移植后预后有中度改善，这主要体现在化疗和移植时IPSS-R的改善上。然而，若IPSS-R在移植时呈现增加趋势，则患者的预后会相应恶化。值得注意的是，无论是接受HMA（去甲基化药物）治疗，还是其他治疗后IPSS-R的改善，均未对移植后的预后产生显著影响。

在回顾性研究中，采用高强度预处理方案的患者面临较高的非复发死亡率（NRM），但复发率相对较低。一项名为RICMAC的前瞻性EBMT研究，以及BMT-CTN关于急性髓性白血病的治疗研究，均指出在采用减低强度预处理（RIC）方案后，MDS患者的复发风险较高。然而，由于纳入MDS患者的数量有限，这些研究的结论尚需谨慎解读。

在比较不同RIC方案时，发现以马利兰/氟达拉滨为基础的方案与以美法兰/氟达拉滨为基础的方案相比，复发率更低，尽管这与药物更广泛的可得性无关。此外，移植后环磷酰胺（PTCy）作为移植物抗宿主病（GVHD）的预防措施，进一步扩大了供体库，并增加了用于MDS的同种异体造血干细胞的数量。登记研究也显示，与匹配的非亲属供体相比，采用PTCy的单倍体造血干细胞移植（HSCT）具有更高的发病率。

移植后复发的预防策略

由于复发是HSCT后MDS患者最常见的治疗失败原因，因此移植后复发的预防策略成为当前研究的热点。正在进行深入的临床调查，以探索移植后嵌合监测或分子标记与敏感测序方法在指导移植后干预措施方面的应用。然而，迄今为止，最大的关于5-氮杂胞苷（5-aza）维持治疗急性髓系白血病（AML）/MDS患者的研究未能证明其在减少hsct后复发方面的有效性。

在预防或延迟复发方面，针对p53突变的MDS患者，采用eprenetapopt加5-氮杂胞苷的方案显示出一定潜力；而对于IDH2突变的MDS患者，enasidinib可能是一个有效的选择。此外，对于微小残留病（MRD）触发的抢先治疗，5-氮杂胞苷也被广泛应用。然而，供者淋巴细胞输注（DLI）作为复发患者的治疗手段，在预防性治疗方面的现有数据并不具有结论性。目前，正在进行预防性DLI的前瞻性研究，以及口服阿扎胞苷（5-aza）或阿扎胞苷（5-aza）/维奈托克（venetoclax）组合的维持治疗研究，但尚未确定有效建议。针对MDS患者同种异体干细胞移植后的复发预防策略仍需进一步研究和探索，以制定更为精准和有效的治疗方案。

治疗高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）仍然是一项艰巨的任务。同种异体干细胞移植（HSCT）已成为符合条件患者的标准治疗方案，并且近年来由于毒性降低以及感染并发症处理方法的改进，移植效果得到了显著提升。所有“高危”MDS患者在考虑治疗时，应评估其功能状态以及是否存在严重合并症，从而确定是否适合进行同种异体HSCT。值得注意的是，年龄本身不应成为接受移植的禁忌，但在做出决策时，必须权衡HSCT的风险与患者的预期寿命，并充分考虑患者的个人意愿。

尽管如此，大多数老年患者仍然无法接受移植治疗，因此在这一领域仍需进行大量的临床研究，以制定一个普遍接受的“移植资格”定义，并进一步降低治疗相关的发病率和死亡率。对于无法进行移植的患者，治疗选择相对有限，去甲基化药物（HMA）仍然是标准护理治疗。尽管早期临床试验中一些新药物展现出了令人鼓舞的结果，但随后的随机试验并未显示出对这些标准治疗的显著改善。因此，HMA仍然是唯一被批准用于治疗HR-MDS的药物，这进一步强调了我们对更有效治疗方法的迫切需求。

来源：健康加科技