摘要:先天免疫系统利用 PRRs 识别病原体和损伤相关分子模式(PAMPs 和 DAMPs),激活免疫信号通路,产生细胞因子应对感染和组织损伤,其中 NLRs 是重要的胞质 PRRs 家族,也是参与细胞死亡调节的重要分子。
先天免疫系统利用 PRRs 识别病原体和损伤相关分子模式(PAMPs 和 DAMPs),激活免疫信号通路,产生细胞因子应对感染和组织损伤,其中 NLRs 是重要的胞质 PRRs 家族,也是参与细胞死亡调节的重要分子。
NLR 家族的多样性与结构起源与进化:NLRs 在植物免疫中具有重要作用,其基因数量和排列多样,随进化不断演变,在不同物种中数量差异大,反映其对生存的重要性。
结构域组成:NLRs 含 N 端效应结构域、中央核苷酸结合结构域(NACHT)和 C 端亮氨酸富集重复序列(LRR),不同亚家族的 N 端结构域不同,决定其功能,如 NLRA 含酸性反式激活结构域(AD),NLRB 含杆状病毒凋亡抑制蛋白重复序列(BIR)等。
NLRs 的分类与功能NLRA 亚家族(以 CIITA 为例):CIITA 是 MHC II 类基因表达的关键转录调节因子,其表达受多种因素调控,影响先天和适应性免疫反应,与多种疾病相关。
NLRB 亚家族(以 NAIPs 为例):人类有 1 个,小鼠有 7 个(Naip3 为假基因),可检测细菌 III 型分泌系统(T3SS)和鞭毛蛋白,与 NLRC4 协同激活炎症小体,引发炎症反应,其突变与脊髓性肌肉萎缩症有关。
NLRC 亚家族(包括 NOD1、NOD2、NLRC3、NLRC4、NLRC5)
NOD1 和 NOD2:最早被表征,对细菌肽聚糖片段识别重要,激活 NF - κB 和 MAPK 信号通路,引发炎症反应,其突变与多种疾病相关,如 NOD2 突变与克罗恩病等炎症性肠病有关。
NLRC3:负调控 NF - κB 和 STING 介导的 IFN 信号,抑制细胞增殖,对维持免疫稳态重要,在多种疾病中发挥作用。
NLRC4:对革兰氏阴性菌感染响应,与 NAIPs 合作激活炎症小体,诱导细胞焦亡,在细菌感染防御、炎症和癌症中具有重要作用,突变可导致自身炎症性疾病。
NLRC5:高度表达于造血细胞,调节 MHC I 类基因表达,影响 CD8 + T 细胞激活,在癌症免疫逃避中有作用,其多态性与慢性牙周炎和肺曲霉病易感性有关。
NLRP 亚家族(包含多个成员,如 NLRP1、NLRP3 等)
NLRP1:最早发现可组装炎症小体,在多种细胞中表达,突变与皮肤和全身炎症性疾病相关,其激活受多种机制调控,包括蛋白水解、与配体结合等。
NLRP3:研究广泛,与多种疾病相关,激活机制复杂,涉及两步过程(启动和激活),受多种因素调节,如 PAMPs、DAMPs、离子通量、细胞器变化等,还与其他 NLRs 和非 NLR 传感器相互作用形成网络。
NLRP6:在肝细胞和肠上皮细胞中高表达,调节炎症和组织修复,参与肠道微生物群稳态维持,在感染和疾病中发挥作用,可通过多种机制激活炎症小体。
NLRP9:在生殖系统中高度表达,在小鼠中参与抗病毒免疫和急性肺损伤,人类中其炎症小体形成和功能需进一步研究。
NLRP12:负调控炎症,可作为炎症小体传感器,在感染防御和炎症调节中发挥重要作用,突变与自身炎症性疾病相关。
其他 NLRPs(如 NLRP4、NLRP7、NLRP10、NLRP11 等):表达广泛,功能多样,部分参与生殖过程,部分在炎症和免疫调节中发挥作用,具体机制和功能有待进一步研究。
NLRX 亚家族(以 NLRX1 为例):定位于线粒体,对线粒体抗病毒免疫有调节作用,影响 NF - κB 和 JNK 信号通路,参与自噬和抗病毒反应调节,其在疾病中的作用尚不完全清楚。
NLR 网络概念植物中的 NLR 网络:植物 NLRs 通过多种连接方式形成网络,如 guard 和 decoy 模型,在免疫防御中发挥关键作用,抵御病原体效应蛋白攻击,部分 NLRs 功能分化,有传感器和辅助 NLRs 之分,网络具有功能冗余性。
哺乳动物中的 NLR 网络NAIP - NLRC4 网络:在哺乳动物中,NAIPs 作为传感器 NLR,识别细菌配体后与辅助 NLR NLRC4 相互作用,激活炎症小体,诱导细胞焦亡,在细菌感染防御中起重要作用,不同物种中 NAIPs 的传感能力和表达调控有所差异。
NLRP3 相关网络:NLRP3 作为关键辅助 NLR,与多种传感器 NLRs(如 NLRP1、NLRC4、ZBP1 等)及非 NLR 传感器相互作用,形成网络,在不同细胞类型和条件下,参与炎症反应和细胞死亡调控,其激活机制复杂,可能是对多种刺激的综合响应。
NLRs 与细胞死亡途径的交叉互作炎症小体与凋亡、坏死的关联:炎症小体激活可引发细胞焦亡,同时与凋亡、坏死途径存在广泛交叉互作,如 NLRC4 和 NLRP3 炎症小体激活可诱导凋亡相关 caspase - 7 或 PARP1 活化,炎症小体还可通过多种方式影响线粒体凋亡途径,此外,细胞死亡成分间存在功能冗余,如 ASC 在 caspase - 1 缺失时可与 caspase - 8 相互作用诱导细胞死亡,caspase - 8 也可调节炎症小体活性。
PANoptosome 与 PANoptosisPANoptosome 复合物的组成与功能:NLRs 和炎症小体是 PANoptosome 复合物的关键组成部分,该复合物可激活多种 caspases 和 RIPKs,诱导炎症性细胞死亡(PANoptosis),释放细胞因子和 DAMPs,形成多蛋白复合物,在免疫反应和疾病中发挥重要作用,目前已鉴定出多种 PANoptosome 复合物,如 ZBP1 - PANoptosome、RIPK1 - PANoptosome、NLRP12 - PANoptosome 和 AIM2 - PANoptosome 等。
NLRP3 与疾病在炎症和代谢疾病中的作用:NLRP3 炎症小体激活释放炎症因子,与肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化、心血管疾病、痛风等代谢疾病及阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病密切相关,在炎症性肠病和癌症中的作用具有复杂性,既有促炎致病作用,也有宿主防御功能,其异常激活可导致细胞因子风暴和组织损伤。
治疗靶向 NLRP3:多种化合物可抑制 NLRP3 炎症小体或其相关信号通路,如 MCC950 等,但部分药物存在局限性,如 MCC950 有潜在肝毒性,目前尚无 FDA 批准的特异性 NLRP3 抑制剂用于临床,其他抑制 IL - 1β 信号通路的药物已获批用于多种炎症性疾病。
其他 NLRs 与疾病NLRC4:增益 - 功能突变可致巨噬细胞活化综合征等自身炎症性疾病,在细菌感染防御中至关重要,如对沙门氏菌等感染的免疫反应,其缺失或突变会增加感染易感性,在炎症性肠病和癌症中也有重要作用。
NLRP6:在细菌和病毒感染防御中发挥作用,可调节肠道微生物群稳态,影响肠道上皮屏障完整性和炎症反应,对维持肠道健康和预防炎症相关疾病具有重要意义。
NLRP12:突变与家族性寒冷自身炎症综合征(FCAS2)及成人自身炎症性疾病相关,在感染防御中起关键作用,如对鼠疫耶尔森菌和疟原虫感染的免疫反应,还参与肠道炎症调节和 PANoptosis 诱导,与多种疾病相关。。
未来研究方向未来研究应聚焦于 NLRs 与配体相互作用机制、NLR 网络功能冗余性、NLRs 在不同器官和细胞类型中的作用,以及利用 NLRs 作为生物标志物等方面,这些研究将有助于深入理解先天免疫机制,为疾病诊断、治疗和个性化医疗提供新方向。
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来源:小齐讲科学