“百病源于肠道”之糖尿病肾病与肠道色氨酸代谢产物的关系

摘要：2013年至今，肠道菌群研究受到极大关注。肠道菌群失调和多种代谢性疾病，特别是糖尿病及糖尿病肾病密切相关，但机制尚未阐明，目前主要有多种学说，其中色氨酸和糖尿病肾病关系密切。本刊荣邀西南医科大学附属医院内分泌科的徐勇教授为我们讲述相关研究及进展。

2013年至今，肠道菌群研究受到极大关注。肠道菌群失调和多种代谢性疾病，特别是糖尿病及糖尿病肾病密切相关，但机制尚未阐明，目前主要有多种学说，其中色氨酸和糖尿病肾病关系密切。本刊荣邀西南医科大学附属医院内分泌科的徐勇教授为我们讲述相关研究及进展。

01肠道、肠道菌群与代谢

人体肠道内蕴藏着庞大而复杂的微生物群落，研究发现，成人肠道内的微生物种类超过1000种，数量高达1014。其中，肠道菌群在体内广泛参与人类的生理活动[1-4]，在消化吸收、调节肠道屏障、肠道内分泌、免疫应答、物质能量代谢、药物功能与代谢、调节神经信号及炎症反应方面发挥重要作用。

肠道菌群由共生菌、条件致病菌和病原菌共同组成，三者达成平衡的生态系统，维持人体内环境的稳定。饮食、药物、基因和运动等多种因素可以引起肠道菌群结构和功能的改变，进而引起一系列疾病谱，如代谢相关的非酒精性脂肪性肝病、糖尿病、冠心病、肥胖，神经系统以及结直肠癌、炎症性肠病、呼吸道和肾脏等疾病[5-7]。对糖尿病患者来说，肠道菌群结构失调是一重要表现。经多个观察性研究中发现，在2型糖尿病（T2DM）患者的肠道菌群中存在结构失调，发现双歧杆菌属、拟杆菌属、费氏杆菌属和阿克曼氏菌属减少，瘤胃球菌属、梭菌属和Blautia菌属增加[8]。

目前，肠道菌群致代谢疾病的机制并未阐明，但主要有以下四大学说，即内毒素学说、胆汁酸学说、短链脂肪酸学说、色氨酸学说[9]，其中色氨酸及代谢产物与疾病被广泛研究。

02肠道色氨酸代谢产物与代谢疾病

色氨酸作为人体的必需氨基酸，也是唯一含有吲哚结构的氨基酸，只能通过禽肉、豆类、坚果等食物获取，其代谢产物常被用来充当神经递质和信号分子，并在免疫炎症和肿瘤的调节中占有重要地位[10]。而色氨酸及其代谢物水平的失衡，与广泛的人类疾病相关，如抑郁症、精神分裂症、自身免疫、神经退化和癌症等，此外也可对中枢神经系统、肾脏、肝脏、肠粘膜、肠屏障、循环系统及其他脏器等机体器官及组织功能产生影响[10]。也有研究发现，肠道色氨酸代谢不仅广泛参与人体生理活动，还与心血管事件及死亡风险独立相关。

目前，色氨酸主要有三大代谢通路，血清素途径、犬尿氨酸途径和吲哚途径，其中吲哚途径和肠道菌群密切相关。研究发现，吲哚及其衍生物对人类健康的影响是一把“双刃剑”——在调节主动脉和肺血管方面具有舒张的积极作用，对于糖尿病、结直肠癌、出血性结肠炎、炎症性肠病、中枢神经系统的炎症也具有积极获益，但在中枢神经系统中对神经元和神经干细胞、神经递质会产生损伤，在心血管方面（如血栓形成、促动脉粥样硬化、增加氧化应激等）也会产生负面效应。

此外，肠道色氨酸代谢产物与糖尿病及糖尿病肾病等多种疾病相关。其主要机制如下：

1、吲哚可调节肠道胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌[11]。

2、达格列净通过肠道色氨酸代谢-GLP-1 轴促进β细胞再生[12]。

3、硫酸吲哚酚（IS）在CKD中增加并诱导肾小管上皮细胞损伤和肾脏纤维化[13-14]。

4、血清吲哚乳酸（ILA）水平与T2DM发病风险正相关，并与eGFR呈负相关，ILA可通过促进肾脏芳香烃受体（AhR）核转位诱导肾损伤[15-18]（图1）。

图1. 吲哚乳酸（ILA）诱导肾损伤

5、血清吲哚乙酸（IAA）随CKD的进展而升高，是全因死亡的独立预测因子[19]。

6、血清吲哚丙酸（IPA）浓度升高与T2DM患病率降低及胰岛素敏感性增加有关，同时研究发现慢性肾病患者血清IPA含量显著低于健康人[20]。

7、IPA对心衰发生有保护作用，研究发现IPA具有强效抗氧化及线粒体保护活性，起到抗炎、抗癌、抗氧化、维持肠道稳态作用[21]。

03吲哚丙酸在糖尿病肾病中的作用及机制

在糖尿病肾病（DKD）状态下，肠道菌群结构和色氨酸代谢流均出现显著异常（图4）[22-23]。经徐勇课题组研究发现，DKD小鼠的肠道微生物群落组成和结构发生了异常变化，同时肠道中与色氨酸代谢相关的菌群组成和功能也发生了改变，其中IPA的改变属主要原因。在DKD状态下，IPA代谢异常与肾功能下降显著相关，在DKD患者的血清中也验证了色氨酸代谢流紊乱和肾功能下降（图2）。

图2. DKD患者肠道菌群改变

动物实验发现补充IPA能够改善肾小球内皮细胞的线粒体损伤、维持滤过屏障的完整性，并减少尿蛋白的排泄。IPA的干预可以显著降低DKD小鼠的尿白蛋白/肌酐比值（UACR），缓解肾脏结构损伤、纤维化改变以及肾小球滤过屏障的损害。尽管IPA不影响过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α（PGC-1α）的整体表达，但通过PGC-1α上调线粒体超氧化物歧化酶2（SOD2）和线粒体转录因子A（mtTFA）的蛋白含量，IPA干预可通过SIRT1激活PGC-1α介导的线粒体生物合成以及抗氧化通路。进一步研究还发现IPA可通过抑制SIRT1蛋白磷酸化进而抑制其经泛素-蛋白酶体途径降解，从而发挥线粒体保护作用，改善DKD。

此外，细菌的代谢产物（如短链脂肪酸、胆汁酸、一些吲哚产物等）对代谢性脂肪肝、动脉粥样硬化等有治疗作用。究其原因，细菌的代谢产物具有生物活性或通过免疫-神经内分泌机制调节中枢食欲影响宿主生理功能，如硫酸吲哚酚（IS）可诱导炎性巨噬细胞激活促进慢性肾脏病（CKD）动脉粥样硬化，而吲哚丙烯酸（IA）可促进肠上皮屏障功能并减轻炎症反应[24]、激活肠道芳香烃受体修复肠屏障，改善T2DM。因此，对于糖尿病及并发症的治疗也可考虑从“肠”计议，发现肠道菌群及代谢产物在代谢疾病中的重要作用，可望为疾病治疗带来新的治疗路径和策略。

04结语

肠道菌群变化和糖尿病及其慢性并发症密切相关，未来可将调节肠道菌群作为治疗糖尿病的新的切入点，如为患者补充益生菌、益生元，进行符合适应症的减重代谢手术，甚至菌群移植等多种干预手段[25]，同时，希望有更多、更深入的研究证据为糖尿病患者带来新的治疗方向和临床获益。

参考文献

[1]PLoS Biol. 2016 Aug 19；14(8)：e1002533.

[2]Gut. 2022 May;1(5: 1020-1032.

[3]Nat Rev Microbiol. 2021 Jan; 19(1)：55-71.

[4]Annu Rev Pathol. 2020 Jan 24；15：345-369.

[5]Signal Transduct Target Ther. 2022 Apr 23；7(1)：135.

[6]Trends Endocrinol Metab.2015;26(12):758-70.

[7]Nat Rev Microbiol.2013;11(9):639-47.

[8]EBioMedicine.2020 Jan ；51：102590.

[9]Harris K, et al.J Obes.2012:879151.