张瑞东教授/漆佩静教授：贝林妥欧单抗应用于儿童B-ALL的疗效

摘要：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本次ASH盛会上，首都医科大学附属北京儿童医院张瑞东教授团队在儿童急性B淋巴细胞白血病领域的最新研

编者按：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本次ASH盛会上，首都医科大学附属北京儿童医院张瑞东教授团队在儿童急性B淋巴细胞白血病领域的最新研究成果（O312），为未来治疗领域提供了新的思路与可能。《血液时讯》特邀主要研究者漆佩静教授进行深度解读，以期为读者全面展现这项研究的亮点及其对领域实践的重要启示。

研究内容

联合贝林妥欧单抗一线治疗中国儿童急性B淋巴细胞白血病的有效性和安全性研究

O312 Efficacy and Safety of Adding Blinatumomab to First-Line Treatment for Chinese Children with B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia

目的：本研究的主要目的是评估在化疗不耐受或被分类为中危/高危的中国儿童急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中，将贝林妥欧单抗纳入一线治疗方案的疗效和安全性。

方法：本研究通过回顾性分析，收集了接受贝林妥欧单抗联合化疗作为一线治疗的初诊B-ALL儿童的临床数据。这些儿童对化疗不耐受，或被归类为中危/高危组。他们在接受中国儿童白血病协作组（CCLG）-B-ALL-2018方案化疗的基础上，额外接受了一到两个周期的贝林妥欧单抗治疗（剂量为15 μg/m²，持续14-28天）。在完成贝林妥欧单抗治疗后，患者继续接受化疗，或根据指征进行异基因造血干细胞移植。通过多参数流式细胞术（MFC-MRD）评估的微小残留病灶（MRD）缓解定义为骨髓中白血病母细胞MRD

结果：从2021年3月至2023年9月，共有90名新诊断的B-ALL儿童接受了贝林妥欧单抗治疗。其中，10例（11.1%）属于标危组伴化疗不耐受，48名（53.3%）属于中危组，32名（35.6%）属于高危组。从诊断到开始使用贝林妥欧单抗的中位时间为10.8个月（范围：0.7-25.9个月）。在这些患者中，19名（21.1%）在诱导化疗后开始使用贝林妥欧单抗，11名（12.2%）在巩固化疗期间使用，60名（66.7%）在巩固化疗后使用。90名儿童共完成了112个周期的输注，其中68名（73.9%）接受了一个周期，22名（24.1%）接受了两个周期，中位持续时间为28天（范围：2-56天）。

经过一个周期的贝林妥欧单抗治疗后，完全缓解（CR）/完全缓解伴不完全血液学恢复（CRi）率为100.0%，NGS-MRD缓解率为94.4%，MFC-MRD缓解率为98.9%。在巩固治疗期间，有7名患者接受了异基因造血干细胞移植，具体原因包括1名携带MLL-AF4的婴儿、3名BCR-ABL1融合基因持续阳性的患者、2名NGS-MRD持续阳性的患者，以及1名因出现4级ICANS而无法耐受化疗和贝林妥欧单抗的EBF1-PDGFRB患者。

中位随访时间为26.8个月，2年无事件生存率（EFS）为97.8% ± 1.6%，2年总生存率（OS）为100%，2年累积复发率（CIR）为2.2% ± 1.6%。与90名接受CCLG-B-ALL-2018方案治疗的历史对照患者（按性别、年龄、白细胞计数、危险度和基因危险度进行匹配）相比，贝林妥欧单抗组的2年EFS显著提高（97.8% ± 1.6% vs. 88.8% ± 3.3%, p=0.010）。

亚组分析显示，贝林妥欧单抗组中的高危儿童相比对照组，其2年EFS和2年OS均显著提高（2年EFS：93.6% ± 4.3% vs. 78.5% ± 7.2%, p=0.044；2年OS：100% vs. 84.7% ± 6.3%, p=0.017）。按遗传风险分层时，贝林妥欧单抗组中的高危儿童相比对照组，其2年EFS和2年OS也更高（2年EFS：97.4% ± 2.6% vs. 82.7% ± 6.4%, p=0.038；2年OS：100% vs. 85.6% ± 6.0%, p=0.016）。此外，在贝林妥欧单抗组中，诱导治疗结束（第33天）时MRD>0.1%的儿童相比对照组，其2年EFS也更高（94.4% ± 5.4% vs. 73.3% ± 11.4%, p = 0.039）。

与贝林妥欧单抗相关的不良事件是可耐受的，共有6名（6.7%）患者因不良事件而停药，其中包括3名（3.3%）发生3级感染相关事件的患者和3名（3.3%）发生3级/4级ICANS相关癫痫的患者。

结论：在化疗不耐受或被归类为中危/高危的B-ALL儿童中，将贝林妥欧单抗加入一线化疗方案可显著提高深度缓解率并改善生存率，尤其是在高危患者和诱导治疗后MRD水平较高的患者中。

专家访谈

《肿瘤瞭望-血液时讯》：B-ALL是儿童常见白血病类型，化疗是主要治疗手段，但部分患儿存在化疗不耐受情况，中 / 高危患儿预后仍有待改善。您为何考虑将贝林妥欧单抗加入到这类患儿的一线治疗中？您预期它在改善治疗效果方面可能发挥怎样的作用？

漆佩静教授：B-ALL是儿童常见的恶性肿瘤之一，其发病率居高不下，对儿童的健康构成了严重威胁。在临床实践中，患儿治疗过程充满了诸多挑战，其中化疗不耐受、胰腺炎、血栓以及严重感染等问题屡见不鲜，这些难题无疑给医患双方带来了沉重的负担，亟待寻找更为有效的解决方案。此外，尽管当前B-ALL的治愈率已经相当可观，达到了约90%，但遗憾的是，仍有10%至15%的患儿会经历疾病的复发，这对患儿及其家庭而言无疑是沉重的打击。鉴于这一现状，张瑞东教授率领团队，致力于探索更为有效的治疗方法，以期进一步改善临床现况。

近两年，自贝林妥欧单抗被批准用于儿童难治复发性B-ALL的治疗以来，通过临床实践的观察与验证，我们发现该药物不仅表现出良好的安全性，而且在降低微小残留病灶（MRD）水平方面展现出良好效果。因此，对于B-ALL患者，特别是那些对化疗不耐受的患者而言，贝林妥欧单抗无疑提供了一个全新的治疗选择。在这项研究中，我们纳入了化疗不耐受以及中高危的患者群体。以期通过引入免疫治疗作为强化疗的过渡或桥接手段，帮助这些患者继续接受化疗治疗，或顺利过渡到移植治疗阶段。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：研究结果显示贝林妥欧单抗治疗后多项缓解指标表现出色，2 年 EFS、OS 等生存数据也很可观。您认为这些结果中最令人惊喜的发现是什么？这些结果对于指导临床实践有哪些重要意义？

漆佩静教授：本次研究随访时间为26.8个月，从确诊到应用贝林妥欧单抗的中位时间为10.8个月。研究显示，患者的两年无事件生存率（EFS）高达97.8%，这一结果非常令人振奋。同时，两年总生存率（OS）也达到了100%。在90例患者中，仅有2例出现了复发，其中一例携带TCF3-PBX1，另一例则携带MLL-AF4。

为进一步评估，采用了倾向性评分匹配（PSM）方法，与90例接受CCLG-B-ALL-2018方案治疗的历史对照患者进行了比较。结果显示，贝林妥欧单抗组的2年EFS及OS显著提高。同时，亚组分析发现，按遗传风险分层分析时，高危患儿接受贝林妥欧单抗治疗后的2年EFS及OS也显著高于对照组，且诱导治疗结束时MRD>0.1%的患儿，其2年EFS也显著高于对照组。

基于上述研究结果，我们初步推测，在高危人群中，特别是那些诱导治疗后MRD水平较高的患者中，加入贝林妥欧单抗可能是一种极具潜力的治疗策略，有望为患者带来显著的生存获益。然而，需要强调的是，这些结论仅是基于当前数据的初步分析，未来仍需开展严谨的临床研究来进一步验证这一治疗策略的有效性和安全性。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：基于本研究成果，您认为贝林妥欧单抗在未来儿童 B - ALL 治疗中的应用前景如何？是否有计划开展进一步的研究，例如探索其与其他治疗手段的联合应用，以进一步提高疗效或降低毒性？

漆佩静教授：基于当前国内外丰富的临床研究数据与既往的临床实践经验，贝林妥欧单抗在儿童急性淋巴细胞白血病的治疗领域内，无论是在复发、难治中，还是在一线治疗中，均展现出了广阔的应用潜力和前景。鉴于此，中国儿童白血病协作组（CCLG）开展了一项关于贝林妥欧单抗CCLG-2018-ALL补充方案的多中心、前瞻性研究，旨在适度降低中高危患者诱导治疗的强度，同时，在后续治疗中融入2至4周的贝林妥欧单抗。目前，该研究正在积极推进之中，以进一步验证并优化这一创新的治疗策略。