摘要：大多数风险归因于HLA区域的多态性以及与先天免疫、B淋巴细胞和T淋巴细胞激活以及信号转导相关的基因。HLA-DRB111在抗拓扑异构酶1抗体（Scl-70）阳性患者中带来相当大的风险，而HLA-DRB1301与抗拓扑异构酶抗体阴性患者的增加风险相关。

1. SSc-ILD易感因素

与系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）相关的因素包括男性、非裔美国人种族和弥漫性皮肤病变，甲褶毛细血管异常，指尖溃疡，病程较长，肺动脉高压。

具有抗拓扑异构酶抗体的患者中比没有的患者更常见。

其他自身抗体与ILD的发展相关，包括抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体、抗U11/U12、抗Th/To、抗PM-Scl、抗Ro52和抗NOR90。

大多数风险归因于HLA区域的多态性以及与先天免疫、B淋巴细胞和T淋巴细胞激活以及信号转导相关的基因。HLA-DRB111在抗拓扑异构酶1抗体（Scl-70）阳性患者中带来相当大的风险，而HLA-DRB1301与抗拓扑异构酶抗体阴性患者的增加风险相关。

细胞因子（如IL-6和 IL-34）、趋化因子（CXCL4 和 CCL18）、酶（几丁质酶-1 和赖氨酰氧化酶LOX）、基质蛋白（Tenascin-C 和软骨寡聚基质蛋白）、炎症蛋白（血清淀粉样蛋白A）和肺泡细胞产物（肺表面活性蛋白D、CA15·3和KL-6）均于ILD相关。

2.SSC-ILD发病机制

SSc-ILD被认为是纤维化、自身免疫、炎症和血管损伤相互作用的结果。

肺泡上皮或血管损伤 → 免疫系统的异常激活 → 成纤维细胞的招募和激活 → 细胞外基质的过度产生 → 正常的肺结构被瘢痕组织所替代。

① 肺泡上皮损伤：surfactant protein-D (SP-D) 、KL-6血清中表达升高。同时释放损伤因子，在炎症因子、炎症细胞作用下，诱导肺泡上皮细胞EMT（从损伤到炎症和纤维化转变的关键机制）及成纤维细胞转变为肌成纤维细胞。将2型肺泡上皮细胞暴露于基质成分（例如，纤维连接蛋白、纤维蛋白和TGF-β）已被证明会导致向纤维化表型的转变，而暴露于胶原蛋白则促进凋亡。

②血管损伤：内皮细胞的间隙、空泡化和凋亡、血管周围纤维化和炎症提示血管病变。

其中针对血管内皮相关抗体发挥重要作用：

血小板衍生生长因子受体的刺激性抗体已在SSc患者的血清中报告，并可能在纤维化过程中发挥作用。

在SSc患者的循环中检测到抗内皮细胞抗体，并已被证明能诱导内皮细胞激活和凋亡。

抗血管紧张素2型1受体和内皮素-1型A受体的抗体被认为发挥中心作用。

这些抗体的存在已与SSc的血管症状相关联，包括肺动脉高压（PAH）、指尖溃疡和肾危象，但也有证据将它们与纤维化联系起来。

这些抗体作为其受体的激动剂，促进内皮细胞释放TGF-β和IL-8以及成纤维细胞释放胶原蛋白，导致纤维化。

另外，凝血酶是内皮细胞损伤后释放的主要介质之一，其可以促进肺成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化和细胞外基质沉积，并增加TGF-β、结缔组织生长因子、血小板衍生生长因子-AA和趋化因子配体2的释放。此外，凝血酶促进内皮细胞凋亡，加剧损伤。

③成纤维细胞招募与活化

在内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤后，成纤维细胞在SSc-ILD的发病机制中发挥主要作用。

成纤维细胞可能来自肺驻留成纤维细胞、循环纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞和周细胞。

SSc-ILD患者的成纤维细胞已被证明通过增加B-cell lymphoma 2和X连锁凋亡抑制蛋白表达以及降低对神经酰胺诱导的凋亡的敏感性来抵抗凋亡。

在SSc患者的血清中检测到抗成纤维细胞抗体，并已被证明促进成纤维细胞激活、粘附和IL-6释放。

④ 免疫系统激活

B细胞的贡献研究最充分。SSc-ILD患者中循环B细胞的数量相对较少，但它们被激活并产生更多的自身抗体，这些抗体在肺部积累并造成局部损伤。B细胞已被证明产生转化生长因子-β和促纤维化Th2细胞因子，如IL-4、IL-6和IL-13。

抗拓扑异构酶1极化的T细胞在SSc患者的血清中被识别出来，特别是在也有ILD的患者中。这些T细胞产生促纤维化细胞因子，如IL-4、IL-13和IL-17。这些T细胞的数量增加与ILD的严重程度正相关，并与预后不良相关。

SSc-ILD发病机制中最重要的介质之一是IL-6。其血清水平在SSc中升高，特别是在SSc-ILD患者中，其增加与预后不良相关。IL-6由成纤维细胞和刺激的B细胞产生，尤其是在暴露于B细胞激活因子后。它促进成纤维细胞中的胶原蛋白合成，并将巨噬细胞极化转向促纤维化的M2样表型。在SSc-ILD中，IL-6的产生被认为通过肺B细胞与驻留成纤维细胞之间的相互作用局部发生。

另一个纤维化的核心介质是转化生长因子-β，它可以根据其靶标发挥相反的作用。转化生长因子-β抑制肺泡上皮细胞增殖，同时促进成纤维细胞的存活和细胞外基质的沉积。它还吸引巨噬细胞到损伤部位，这些巨噬细胞反过来释放更多的转化生长因子-β，形成一个正反馈循环。然而，在淋巴细胞中，转化生长因子-β减少促纤维化干扰素γ的释放，抑制IL-2的表达，并诱导主要的抗炎细胞因子IL-10。

Perelas, A., Silver, R. M., Arrossi, A. V., & Highland, K. B. (2020). Systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. The Lancet. Respiratory medicine, 8(3), 304–320.

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来源：健康乐盛会