摘要：乳腺癌已迈入精准诊疗时代，依据生物标志物状态为患者量身定制个性化治疗方案已成为重要趋势。2024年SABCS大会上，公布了一项旨在探究肿瘤医生对于HR+/HER2-转移性乳腺癌中肿瘤基因检测及治疗决策的调查研究结果
*仅供医学专业人士阅读参考
生物标志物检测结果在HR+/HER2- mBC二线治疗决策中发挥重要价值，将指导更多患者获得精准靶向治疗机会。
乳腺癌已迈入精准诊疗时代，依据生物标志物状态为患者量身定制个性化治疗方案已成为重要趋势。2024年SABCS大会上，公布了一项旨在探究肿瘤医生对于HR+/HER2-转移性乳腺癌中肿瘤基因检测及治疗决策的调查研究结果[1]，该研究特别关注了在患者可能携带一个或多个PIK3CA突变、AKT1突变或PTEN基因变异的情况下，肿瘤医生选择靶向AKT蛋白的抑制剂Capivasertib+氟维司群作为二线治疗方案的可能性。医学界肿瘤频道特邀浙江省肿瘤医院陈占红教授解读该调查研究的主要结果，并针对Capivasertib+氟维司群在存在上述任意基因改变HR+/HER2-晚期乳腺癌中的治疗价值发表看法，现将重要观点梳理如下，以飨读者。Q1：在200位接受调研的肿瘤医生中，分别有76.0%和73.1%的肿瘤医生会在晚期乳腺癌确诊/1线治疗前和未经检测的2线治疗前进行NGS检测，并且认为检测结果中PIK3CA突变、AKT1突变、PTEN变异“重要”或“非常重要”的比例均超过80%，如何看待以上基因变异对乳腺癌诊疗的影响？
陈占红 教授
陈占红教授：大约50%的HR+/HER2-乳腺癌患者存在PIK3CA突变、AKT1突变和/或PTEN变异[2]。研究数据报道中国乳腺癌人群PIK3CA基因突变率约32%-50%[3-9]，全球突变率约为31-40%[10-13]。并且中国乳腺癌人群的AKT1基因突变率相比白种人更高（6.4% vs 2.5%）[14]。此外，全球约5%的乳腺癌患者存在PTEN变异[3,4,13]，中国患者的这一比例约为4%[8,9]。PIK3CA突变、AKT1突变和PTEN变异能够诱导PI3K/AKT/PTEN信号通路的异常激活，从而导致细胞增殖、存活、迁移和侵袭能力的增强，同时可能促进肿瘤对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的耐药性[15-18]。此外，多项研究表明PI3K/AKT/PTEN通路基因改变是乳腺癌患者独立的不良预后因子。一项Meta分析[19]表明，PIK3CA基因特定激活突变是乳腺癌患者的独立不良预后因子（HR=1.67，p=0.007），能显著增加患者疾病进展与死亡风险（HR=2.05，p=0.002）；一项研究[20]结果显示，与野生型AKT1患者相比，AKT1突变患者的死亡率更高（16.4% vs 29.7%）；一项荟萃分析[21]表明，相比PTEN表达正常人群，PTEN缺失的乳腺癌患者具有显著更差的无病生存期（DFS）及总生存期（OS）。这些研究共同揭示，与PI3K/AKT/PTEN通路正常的乳腺癌患者相比，存在该通路基因改变的乳腺癌患者疾病进展与死亡风险更高，复发存活率及DFS更差。
图1. HR+/HER2-mBC中，分别有76.0%和73.1%的肿瘤医生会在晚期乳腺癌确诊/1线治疗前和未经检测的2线治疗前进行NGS检测
图2. 在选择HR+/HER2-mBC的二线治疗方案时，大多数肿瘤学家认为了解gBRCA、ESR1、PIK3CA和/或PTEN的基因改变状态“重要”或“非常重要” ，相对较少的肿瘤学家认为了解AKT1状态同样非常重要因此，针对这些关键分子靶点的药物研发进展，为改善HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗反应和预后开辟了新途径。其中AKT抑制剂Capivasertib凭借III期CAPItello-291研究的突破性成果，已经获得FDA批准，成为全球首个问世的AKT抑制剂，并且Capivasertib+氟维司群用于内分泌经治HR+/HER2-晚期乳腺癌的适应症已经在中国提交上市申请，预计于2025年年初在国内获批。目前，包括NCCN、ASCO、CBCS、CSCO等权威指南均推荐Capivasertib+氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗选择。Q2：该调查研究展现了在特定条件下（包括患者年龄、疾病进展情况、合并症、ECOG评分、特定基因改变状态），肿瘤医生对于不同治疗方案的选择倾向性，结果发现，对于仅携带PIK3CA突变患者，肿瘤医生选择Capivasertib+氟维司群方案的比例最高，能否谈谈您的理解？
陈占红 教授
陈占红教授：该调查研究展现了一例44岁HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，接受过CDK4/6抑制剂+芳香化酶抑制剂（AI）一线治疗；有糖尿病病史。结果可见，对于仅携带PIK3CA突变的患者（不考虑ESR1突变状态），更多肿瘤医生倾向于二线治疗选择Capivasertib+氟维司群（34%），而不是阿培利司+氟维司群方案（27%）或者CDK4/6抑制剂跨线治疗（21%）等。这可能从不同治疗方案的作用机制、疗效、安全性以及循证依据等方面进行综合考量。
从机制上看，PI3K位于PI3K/AKT/PTEN信号通路上游，PIK3CA基因的激活突变是与PI3K磷酸激酶过度激活有关的致癌机制。PI3K抑制剂通过抑制PI3K磷酸激酶的作用，抑制磷脂酰肌醇-４，５-二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇-３，４，５-三磷酸（PIP3），从而阻止PI3K信号传导，达到抑制肿瘤生长的效果。AKT处于通路的中心，它被三磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK1）和mTOR复合物2（mTORC2）激活，并通过磷酸化大量下游效应蛋白，调控细胞周期，与肿瘤的发生发展密切相关。AKT抑制剂能够直接抑制AKT激酶的活性，进而阻断PI3K/AKT信号通路的异常激活。鉴于PI3K信号传导依赖于AKT的功能，因而PIK3CA突变细胞也对AKT抑制剂敏感，但反过来AKT1突变细胞对PI3K抑制剂治疗不敏感从CDK4/6抑制剂经治后可选治疗策略的研究证据来看，Alpelisib的III期SOLAR-1研究[25]纳入PIK3CA突变、既往接受过AI治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，其中CDK4/6抑制剂经治人群占比仅5.9%。Alpelisib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群的中位PFS得到改善（11个月 vs 5.7个月，HR=0.65，p=0.00065），但中位OS无显著差异[26]，且≥3级高血糖的发生率明显更高（36.6% vs 0.7%）。尽管BYLieve研究进一步探索了Alpelisib在CDK4/6抑制剂经治患者中的疗效，但该研究仅为II期、单臂临床试验，样本量较小，循证级别有限。在CDK4/6抑制剂跨线治疗方面，早期研究大部分为阴性结果。III期postMONARCH研究[28]虽然验证了CDK4/6抑制剂跨线治疗的有效性，但其主要终点研究者评估的中位PFS显示，阿贝西利+氟维司群相比安慰剂+氟维司群的绝对获益仅为0.7个月（6.0个月 vs 5.3个月，HR=0.73，P=0.02），且对于存在PIK3CA突变的人群，未观察到显著的获益。相比之下，III期CAPItello-291研究为CDK4/6抑制剂经治，尤其是携带特定肿瘤基因改变人群的治疗带来了新的希望，该研究旨在评估Capivasertib+氟维司群在AI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。大约70%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。在总人群中，Capivasertib+氟维司群组的中位PFS是安慰剂+氟维司群组的2倍（7.2个月 vs 3.6个月，HR=0.60，p＜0.001）。在存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改变的患者中，这一显著获益进一步扩大（7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.50，p＜0.001），疾病进展和死亡风险显著降低50%[2]。此外，探索性分析表明[29]，在分别仅存在PIK3CA突变或AKT1突变或PTEN变异的患者中，Capivasertib+氟维司群同样能为患者带来PFS改善（5.6个月 vs 2.1个月，HR=0.51；9.1个月 vs 3.7个月，HR=0.51；9.1个月 vs 3.6个月，HR=0.43），均与总人群具有一致获益趋势。不仅如此，Capivasertib总体安全性良好，常见不良事件为腹泻和皮疹，≥3级发生率分别为9.3%和12.1%，对于PI3K/AKT/PTEN通路抑制剂特别关注的不良事件高血糖，Capivasertib的任意级别或≥3级发生率分别为16.9%和2.3%，不良事件整体可控可管理[2]。由此可见，在CDK4/6抑制剂经治后治疗方案的选择方面，尽管目前缺少头对头对比研究，但Capivasertib+氟维司群方案在绝对获益、安全性、循证证据等方面总体表现较为出色。对于本调查案例中携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者是重要的二线治疗选择。
图3. 肿瘤医生二线治疗决策Q3：在上述提及的调查案例中，对于同时存在PIK3CA突变和PTEN变异的患者，肿瘤医生选择Capivasertib+氟维司群方案的比例，相比仅携带PIK3CA突变时选择Capivasertib+氟维司群方案的比例更高，您如何看待这一趋势？
陈占红 教授
陈占红教授：PTEN是PI3K信号转导的主要负调控因子，通过将PIP3去磷酸化为PIP2来调节PI3K信号。大约29%-44%的HR+/HER2-乳腺癌患者会发生由PTEN基因缺失、重排或突变导致的PTEN蛋白表达下调或缺失[23]。AKT抑制剂能够直接抑制AKT的激酶活性，阻断因PTEN基因变异或PTEN蛋白功能缺陷而导致的PI3K/AKT信号通路异常激活，进而有效逆转肿瘤细胞对内分泌治疗或CDK4/6抑制剂的耐药性[30-32]。对于同时存在PIK3CA突变和PTEN变异的患者，可能预示疾病进展更快和侵袭性更高[33]，因而肿瘤医生更倾向于选择积极的治疗策略。AKT抑制剂对于存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改变的患者均有效。但是PTEN变异或PTEN蛋白功能缺陷对PI3K抑制剂不敏感，是PI3K抑制剂的重要获得性耐药机制之一[23]。这也使得更多肿瘤医生会选择AKT抑制剂而不是PI3K抑制剂作为该调查案例的二线治疗方案。本次SABCS大会公布的CAPItello-291研究探索性分析中[34]，IHC检测PTEN蛋白表达缺陷肿瘤患者的比例高达19.1%。在同时具有IHC和NGS检测结果的患者中，PTEN蛋白表达缺陷/正常与是否存在PTEN基因变异的总体一致性为87%，阳性一致率为72%，阴性一致率为89%。更重要的是，经IHC检测为PTEN蛋白表达缺陷的患者，接受Capivasertib+氟维司群联合治疗的PFS获益显著（9.3个月 vs 3.7个月；HR=0.52），与该研究总人群（HR=0.60）以及存在PIK3CA/AKT1/PTEN任意基因改变患者（HR=0.50）的获益一致。
图4. 分别基于IHC和NGS检测结果的PTEN状态的一致性 
图5. 经IHC检测为PTEN蛋白表达缺陷的肿瘤患者中，各治疗组的PFS这一发现表明，尽管FDA批准Capivasertib的适应证是基于NGS检测结果，但鉴于PTEN IHC蛋白检测同样具有较好的疗效相关性，或能有效识别Capivasertib获益优势人群，对于当前尚不具备NGS检测条件的机构，IHC或可作为PTEN基因检测的补充方案，以提升检测的可及性。期待未来乳腺癌PTEN IHC检测标准能够确立，开启HR+/HER2-乳腺癌精准诊疗新篇章。Q4：同样在上述提及的调查案例中，对于同时存在PIK3CA突变和AKT1突变的患者，肿瘤医生选择Capivasertib+氟维司群方案的比例，相比仅携带PIK3CA突变时选择Capivasertib+氟维司群方案的比例更高，您如何看待这一趋势？
陈占红 教授
陈占红教授：在PIK3CA突变基础上，AKT1突变可能进一步加剧PI3K/AKT信号通路的异常激活，Capivasertib作为一种AKT抑制剂，如前所述，能够通过直接抑制AKT激酶活性，阻断因PIK3CA突变导致的信号通路异常激活，因而在这种双重突变背景下具有治疗优势。而PI3K抑制剂针对AKT1突变肿瘤并不敏感，这些或许是超过半数（52%）肿瘤医生更倾向于选择AKT抑制剂治疗的原因之一。
另外，在本次SABCS大会上，一项研究[35]探讨了AKT1突变类型对Capivasertib治疗反应的预测作用。研究指出，AKT1突变的乳腺癌患者中，55%存在等位基因不平衡，这可能导致突变基因的转录和表达水平增加。此外，克隆性分析显示，具有克隆主导性的AKT1突变肿瘤患者在接受Capivasertib治疗时，显示出更好的PFS获益。这些发现进一步支持了Capivasertib在AKT1突变等特定患者群体中的临床应用。
图6. AKT1基因在具有等位基因不平衡的肿瘤中的表达上调
图7. 不同AKT1突变组（克隆优势性高与低）之间的生存率差异总结PIK3CA突变、AKT1突变和/或PTEN基因变异与乳腺癌的不良预后密切相关，并且是内分泌治疗及CDK4/6抑制剂产生耐药性的关键机制。CAPItello-291研究证实了AKT抑制剂Capivasertib在存在PIK3CA/AKT1/PTEN任意基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的二线治疗获益，2024年SABCS大会公布的调查研究结果也支持了这一结论，不管是针对仅PIK3CA突变、仅AKT1突变、仅PTEN变异，还是同时存在PIK3CA突变和PTEN变异，或PIK3CA和AKT1共突变患者，Capivasertib+氟维司群都是主要的二线选择方案。随着乳腺癌治疗相关生物标志物检测的可及性和规范性日益提高，期待未来更多患者能从精准靶向治疗中获益。
专家简介
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P1-01-19.* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点 来源：医学界肿瘤频道
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