摘要：抑制Sphk1减少小鼠脑出血后血肿体积、脑水肿和血脑屏障（BBB）渗漏此外，研究人员还进行了BBB渗漏实验，进一步研究Sphk1抑制对ICH后BBB完整性的保护作用。EB渗漏染色显示，与ICH+空白组小鼠相比，ICH+PF543组小鼠的EB渗漏显著减少，BBB
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抑制Sphk1减少小鼠脑出血后血肿体积、脑水肿和血脑屏障（BBB）渗漏此外，研究人员还进行了BBB渗漏实验，进一步研究Sphk1抑制对ICH后BBB完整性的保护作用。EB渗漏染色显示，与ICH+空白组小鼠相比，ICH+PF543组小鼠的EB渗漏显著减少，BBB破坏得到缓解。同样，HRP渗漏检查也显示，与ICH+空白组小鼠相比，ICH+PF543组小鼠的脑微血管HRP渗漏减少。双重IF染色显示，ICH或ICH+空白组小鼠的内源性小鼠IgG在周缘出血区显著渗漏。然而，Sphk1抑制显著减轻了这种渗漏。这些数据共同表明，Sphk1抑制对ICH后的BBB破坏具有保护作用。在体外实验中，Sphk1通过ERK1/2信号通路促进脑内皮细胞中的NLRP3介导的细胞焦亡03为了确定Sphk1在脑内皮细胞介导的NLRP3依赖性细胞焦亡中的作用，研究人员在脑内皮细胞bEnd.3中模拟ICH后用Sphk1抑制剂(PF5-43)或si-RNA处理。PF5-43治疗在2μM和5μM浓度下显著降低了Sphk1和NLRP3的mRNA和蛋白水平，与未处理组相比。这伴随着细胞增殖增强和Cleaved-Caspase-1表达降低，表明细胞焦亡减少。通过对Sphk1进行siRNA敲除，与阴性对照组相比，模拟ICH后，Sphk1和Nlrp3的mRNA和蛋白水平显著降低。这与细胞增殖增加和Cleaved-Caspase-1表达减少有关。进一步研究ERK1/2信号通路发现，PF543和si-Sphk1治疗显著降低了ERK1/2的磷酸化水平（p-ERK1/2），而对照组（未治疗组）的p-ERK1/2水平则没有变化。ERK1/2抑制剂米达美替尼的使用也证实了这一发现，显示模拟ICH后p-ERK1/2水平降低，Nlrp3 mRNA表达减少。这些结果强调了Sphk1对ERK1/2磷酸化的调节作用及其下游对Nlrp3表达的影响。结论04本研究强调了Sphk1/S1P通路在ICH后BBB破坏中的作用，尤其是通过介导NLRP3驱动的内皮细胞焦亡。本研究结果表明，抑制Sphk1/S1P通路可通过ERK1/2信号通路有效减轻内皮细胞焦亡。这些发现将Sphk1/S1P通路确立为治疗ICH的有吸引力的治疗靶点，值得在未来的研究中进一步探索。【参考资料】https://www.nature.com/articles/s41419-024-07310-4 来源：小分谈健康
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