摘要：CAR-T疗法也即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（全称为 Chimeric Antigen receptor T cells），是近年来兴起的一种治疗肿瘤的精准靶向疗法。CAR-T疗法的精准、快速和高效性使其成为医药研究尤其癌症治疗领域的研究热点。然而百万一针的价

日前，《自然》《科学》两大杂志分别发布了自己的2024年年度“十大人物”和“十大科学突破”。在这两份榜单中，唯一的交集是 CAR-T疗法 。

中国人民解放军海军军医大学的内科医生徐沪济首次利用供体来源的基因编辑T细胞成功治疗了自身免疫性疾病。该疗法为CAR-T治疗的批量生产带来了希望。

我国科学家突破性成果登上nature官网头条

相比在自身免疫性疾病方面的应用，CAR-T疗法更知名的应用是抗癌。

CAR-T疗法也即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（全称为 Chimeric Antigen receptor T cells） ，是近年来兴起的一种治疗肿瘤的精准靶向疗法。CAR-T疗法的精准、快速和高效性使其成为医药研究尤其癌症治疗领域的研究热点。然而百万一针的价格让诸多癌症患者望而却步，如何将价格“打下来”成为细胞治疗研究领域的重点研究方向。

今天我们就来了解一下这种疗法。

T淋巴细胞 VS 癌细胞：有用，但不多

有人可能以为，癌症是“不治之症”，患上癌症就只能听天由命，其实不然，让我们来看看人体免疫系统的抗争。

免疫系统保护自身的前提是区分敌友，所有细胞表面都会表达主要组织相容性抗原复合体(简称MHC,人的也被称为HLA）。MHC是免疫系统识别“自己”和“非己”的特征标志物。 就像细胞健康状态的“公示牌”，细胞将内部产生的抗原肽“展示”在MHC上供免疫细胞检查。 当细胞被病毒感染或者发生癌变时，MHC上的抗原肽就会发生改变，免疫系统发现细胞的“不健康”信息后就前来清除以防传染病或癌症进展。同时，MHC具有种属和个体差异，器官移植需要配型就是为了寻找MHC相容的器官，MHC不相容的供体器官会被受体的免疫系统当成异物攻击而无法存活。

抗原呈递细胞通过MHC将抗原呈递给T淋巴细胞

（图片来源：沪教版选择性必修一《稳态与调节》）

癌细胞是正常细胞转变而来的“叛徒”，免疫系统打赢抗癌自卫反击战需要各类免疫细胞协同作战。

以树突状细胞为代表的抗原呈递细胞为身体内的“巡逻兵”，它们一旦发现癌细胞的异常举动，就会拉响警报，将细胞癌变的信息通知T淋巴细胞等免疫细胞前来清理（这个过程就是抗原的呈递）。收到“出兵”信息的T淋巴细胞会迅速进入战斗状态（这个过程是T细胞活化）并分化为细胞毒性T细胞和辅助性T细胞。

细胞毒性T细胞 是抗癌自卫反击战的急先锋，它们冲锋陷阵并通过分泌穿孔素和颗粒酶等将肿瘤细胞杀死。 辅助性T细胞 是通讯兵，它负责分泌大量细胞因子联络其他免疫细胞前来迎战并具有促进免疫细胞成熟和增强免疫功能的作用，在T淋巴细胞等免疫细胞的密切配合下，癌症被扼杀于摇篮之中。

但战后的T淋巴细胞却逃不过“狡兔死，走狗烹”的命运，为了减少免疫细胞的能量消耗，同时降低免疫细胞误伤正常组织（如发热和疼痛是常见的副作用，以及后文讲到的细胞因子释放综合征）， 大部分T细胞会在疾病消退后走向死亡。 组织细胞也会通过表达PDL1与T淋巴细胞的PD1结合抑制其杀伤功能，只有少部分T细胞被保留下来成为记忆T细胞，以防癌细胞的死灰复燃。

T淋巴细胞介导的细胞免疫主要过程示意图

道高一尺，魔高一丈。癌细胞也不会坐以待毙，T淋巴细胞杀死肿瘤的过程有时并没有那么高效。

癌细胞来源于正常细胞，它会像组织细胞一样大量表达PDL1抑制T淋巴细胞功能实现免疫逃逸 （对应的疗法为免疫检查点抑制剂，详情请点击这里） 。

同时，体内的“战争”会带来巨大的能量消耗，所以T淋巴细胞的激活并非易事，需要“层层审批”和“论证”才行。T淋巴细胞需要抗原呈递细胞协助才能识别癌细胞，T淋巴细胞通过受体TCR识别癌细胞抗原。为了防止误判，需要T淋巴细胞上的CD3共受体以及CD28等共刺激分子“审批确认”，共刺激分子“下发出击通知”（对信号放大）后才能激活T淋巴细胞，而缺乏共刺激信号是肿瘤细胞逃避机体免疫系统监视的重要原因。

为解决癌细胞识别和T细胞激活问题，CAR-T疗法应运而生。

CAR-T细胞——抗癌特种作战部队

CAR-T是经过基因改造的特种T淋巴细胞，CAR分子集识别和激活于一身，它能让CAR-T细胞高效识别肿瘤细胞并能高效激活自身。

CAR-T原理示意

癌细胞为了能无限增殖，会在细胞表面过量表达一些蛋白质，这种在肿瘤细胞过量表达的蛋白质被称为肿瘤抗原，它们是科学家进行药物设计的靶点。CAR分子的胞外区是能特异性结合肿瘤抗原的抗体片段（ScFv）， ScFv的存在使得CAR-T细胞不再受限于HLA和抗原呈递细胞而直接靶向癌细胞， 不用通报而主动出击，这就像给T淋巴细胞装了肿瘤定位装置，赋予了CAR-T疗法的精准性。

CAR分子的胞内区整合了CD3ζ结构域和CD28等共刺激分子结构域，避免了T淋巴细胞激活时的“层层审批”， 这赋予了CAR-T细胞高效激活和快速杀伤的性能。

CAR-T细胞是一种活细胞，在体内增殖还会产生免疫记忆功能。

以上诸多优势成就了CAR-T细胞“抗癌特种作战部队”的名声。

CAR-T细胞杀伤肿瘤过程

从2017年第一款CAR-T产品上市以来， 目前全球已有12款CAR-T产品上市， 这些CAR-T产品在癌症治疗方面的成绩着实可圈可点。

如复发难治性急性淋巴细胞白血病是儿童发病率最高的恶性肿瘤，其5年生存率仅10%。首款上市的CAR-T产品Kymriah（靶点CD19）临床试验长期跟踪数据显示：随访的79位患者中，82%的患者在治疗后实现了缓解，其中55%的患者在接受治疗5年后仍然存活。后来的CAR-T产品也在不断推陈出新，疗效不断创下新高，如同样靶向CD19的GLPG5101的1/2期临床试验结果显示，100%（8/8）的套细胞淋巴瘤患者和95%（20/21）的边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者症状达到完全缓解 （CR： 肿瘤消失） 。

目前上市的12款CAR-T疗法

CAR-T疗法虽好，却并不完美，还存在以下三大主要挑战：

1. 目前上市的12款产品适应症都是弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液瘤，无一实体瘤CAR-T产品问世。 主要原因在于CAR-T细胞在实体瘤中渗透较差，在疗效和价格上与其他疗法相比并不具备显著优势，目前针对实体瘤的CAR-T产品正在临床研究，CAR-T在自身免疫病等非肿瘤领域的应用也有尝试。

2. CAR-T疗法最普遍也最严重的副作用就是细胞因子释放综合征（CRS）。 细胞因子用于免疫细胞间的通讯并随免疫激活而被大量释放，但正常人体的免疫因子释放量基本可控，但是CAR-T人为输入后，它的迅速激活会造成细胞因子短时间大量释放，从而形成CRS。

CRS是一种全身性炎症反应，主要表现是发热、呼吸困难和意识模糊等，也有患者伴随严重的恶心、呕吐腹泻和肌肉关节疼痛，更有甚者出现呼吸功能不全和多器官衰竭。目前针对CRS主要采用抗组胺药、类固醇激素和抗IL-6药物等对症治疗，伴随CAR-T治疗的辅助手段已经趋近成熟，CRS并非CAR-T的硬伤。

3. CAR-T疗法最令人关注的是它的价格问题，目前获批上市的CAR-T疗法一针都在百万元（人民币），远远超过医保的报销范围。价格高的主要原因在于CAR-T属于个性化治疗且技术要求高。

与器官移植类似，因为每个人的HLA具有差异，不同人的CAR-T细胞互输后，宿主的免疫细胞和输入CAR-T细胞会免疫排斥。外来的CAR-T细胞攻击宿主器官产生 移植物抗宿主反应（GvHD） ，轻则皮疹、黄疸，重则器官衰竭甚至危及生命。而宿主免疫系统对外来CAR-T细胞的排斥产生 宿主抗移植物反应(HvGR) ，主要影响是CAR-T细胞寿命缩短，影响药效。

目前的上市产品均由患者的细胞改造而来以最大程度的减少免疫排斥， 来自患者的T淋巴细胞需要经过筛选、体外改造、扩增和质检后才能回输到体内，治疗过程中还需要严格监控以防CRS发生。但是癌症患者的免疫力下降，可用于提取的免疫细胞数量和质量均降低，细胞改造和扩增困难，因此失败率很高。

加上CAR-T本身技术要求高，设备昂贵，周期长，其研发和生产成本高昂，百万一针的价格也符合常理，但是许多患者不是一针就能治愈（一般一到三针），这严重超出普通患者的支付能力，也限制了CAR-T疗法的可及性。 通用CAR-T技术（UCAR-T，也就是用一个人的细胞生产出可以供所有人使用的产品）成为将CAR-T治疗费用打下来的关键。

UCAR-T疗法的供体细胞来源不再局限于患者，健康人提供的免疫细胞也可以。健康人的细胞具有来源广泛、活性高、改造容易、不存在癌细胞污染以及可以工业化生产等诸多优势，可以制备成现货，患者无需等待，即需即用，极大降低了研发费用和等待时间。UCAR-T疗法一旦实现，可将CAR-T疗法价格降低95%以上并显著提高癌症患者生存时间，那么UCAR-T技术如何实现，又何时可以造福于患者呢？

CAR-T疗法流程

UCAR-T技术的最主要挑战在于减少移植物抗宿主反应（GvHD）和宿主抗移植物反应(HvGR)。

1. 减少GvHD

移植物抗宿主反应就像侵略者（外来CAR-T细胞）在别人家的土地上（接受CAR-T治疗的患者）“作威作福”，想要减少外来CAR-T的伤害，就需要缴其枪械，灭其威风。CAR-T细胞的TCR就是攻击宿主器官的“枪械”，TCR可以识别宿主器官的HLA并启动免疫杀伤。

要减少这一反应，可以基因编辑敲除CAT-T细胞的TCR或者筛选改造免疫排斥能力差的免疫细胞，目前这两种策略产生的CAR-T药物在临床均有应用且具有可观的疗效。

2. 减少HvGR

天生排外的免疫系统会对外来CAR-T细胞的围追堵截，严重降低CAR-T细胞的存活时间并降低疗效。有研究表明，同是靶向CD19的自体CAR-T细胞平均寿命为168天，而大多数通用CAR-T细胞的存活寿命不足30天。降低宿主抗移植物反应就是允许外来者在自己的土地上繁衍生息。

原理上可以通过清除宿主T细胞等免疫排斥的方法减少对供体CAR-T细胞的攻击，这就像裁撤“自家军队”让“外国军队”入驻，但这会让自身陷入危险之中，研究显示T细胞等免疫细胞的缺乏会引发感染甚至危及生命。另一种策略就是尽可能减少“两国军队”碰面的机会， 既然宿主的免疫系统通过识别CAR-T细胞的HLA后启动免疫攻击，那么也可以敲除CAR-T细胞HLA或者更换非经典HLA减少自身免疫细胞对CAR-T细胞的识别。 还有研究者通过在CAR-T细胞上表达对宿主免疫系统具有抑制功能的分子（如表达siglec7/9等抑制性配体）来削弱自身免疫的攻势。

临床研究表明，上述策略虽然在一定程度上有效降低HvGR但并不能完全避免宿主免疫系统对CAR-T细胞的清除。

UCAR-T相比CAR-T优势显著

目前，有十多家企业的UCAR-T产品已经推进临床研究（其中包括几家中国企业），但均在早期阶段，而且披露的临床数据也相对较少。 其中开发最早且走在前列的是Caribou Biosciences的CB-010，其1期临床试验结果显示：16例患者中15例患者出现了不同程度的疾病缓解，其中11例患者实现完全缓解（CR），7例患者最多在6个月时实现完全缓解，且持续完全缓解最长达到2年。在10例大B 细胞淋巴瘤（LBCL）患者中，9例患者得到疾病缓解，其中有7例患者实现完全缓解，持续时间最长为1.5年。美国FDA也因此授予CB-010用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(r/r B-NHL)的快速通道资格，最快有望在明年上市。

一旦UCAR-T疗法的有效性经上市验证，其后继产品也会如雨后春笋般不断涌现，届时CAR-T疗法也会不断降价。

综合来看， 目前UCAR-T疗法在临床上的疗效与自体CAR-T相比逊色不少。 如经CB-010治疗后的多名癌症患者在6个月之内出现复发，这可能与HvGR导致的UCAR-T细胞寿命缩短有关。在其他几款披露的数据也显示UCAR-T细胞存活时间短、CAR拷贝数峰值偏低和治疗后存在复发的情况。希望在科学界和医药界的共同努力下，UCAR-T疗法“物美价廉”的那一天早日到来。

来源：东窗史谈一点号