摘要：老规矩，开篇还是要问一个问题：对驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，各位有没有考虑过免疫治疗+化疗联合使用时的“用药时机”问题呢？在各项重要临床III期研究当中，免疫治疗都是和化疗在每个治疗周期的第1天同步使用，所以临床指南和共识也都推荐这样的用
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老规矩，开篇还是要问一个问题：对驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，各位有没有考虑过免疫治疗+化疗联合使用时的“用药时机”问题呢？在各项重要临床III期研究当中，免疫治疗都是和化疗在每个治疗周期的第1天同步使用，所以临床指南和共识也都推荐这样的用药方案，但还是那句话，“从来如此，便对么？”
近日，郑州大学第一附属医院张毅、王丽萍团队与河南省人民医院仓顺东团队合作，和国内研究者在JouRNAl for ImmunoTherapy of Cancer期刊共同发表的最新研究成果显示，相比当前同步使用免疫治疗和化疗的方案，先用化疗再在3天后使用PD-1抑制剂，或能更好地激活抗肿瘤免疫应答，在临床治疗中实现更高的客观缓解率（ORR）[1]。
研究表明，化疗后首日和次日CD8T细胞功能及PD-1表达水平（受钙内流-P65信号通路调控）均有所下降，但在第3天时会有所恢复，是使用免疫治疗更好的时机；对纳入170例晚期NSCLC患者的前瞻性队列研究数据分析也显示，延后3天使用免疫治疗的ORR（68% vs. 37%）、疾病控制率（DCR）和患者中位无进展生存期（mPFS）均显著更高。论文首页截图
近年来确实有不少研究在尝试通过优化用药时机，提高免疫+化疗方案用于各类实体瘤的疗效，而且已有一些我国研究者报告的初步临床数据显示，先用化疗而“延迟”数天使用免疫治疗，可能会比治疗周期第1天同步用药更好[2-3]，但基本还停留在观察到现象的阶段，没能给出作用机制层面的充分解释，想去改变临床实践肯定是不够的。
在本次研究中，郑大一附院和河南省医等国内机构研究者们则是双管齐下，先对29例仅接受标准含铂化疗的晚期NSCLC患者外周血样进行分析，评估免疫细胞在化疗后的动态变化，再在临床前研究中探索理想的免疫+化疗方案用药时机，最后用前瞻性患者队列数据加以验证。
流式细胞术分析首先显示，患者CD8T细胞的PD-1表达水平在化疗后第1、2天均低于基线时，但在第3天会回升到与基线时相当乃至更高的水平，随后在第5-7天再回落到基线水平；同时，CD8+T细胞中的中心记忆（Tcm）和效应（Teff）亚群占比，以及CD28等激活标志物表达水平，也在化疗后第3天占比相对最高。另一方面，髓系来源免疫抑制细胞（MDSCs）的PD-L1表达水平同期则处在低谷期，提示免疫抑制性较弱，甚至一部分MDSCs（主要为PMN-MDSCs）数量也显著偏低，结合这两方面来看，化疗后第3天就是使用PD-1抑制剂的最佳时机。值得注意的是，化疗后的第1、2天还存在CD8T细胞凋亡增多的情况，而在此期间使用PD-1抑制剂则会加剧凋亡，显然不是好事。化疗后3天使用免疫治疗与同步使用免疫+化疗的疗效数据对比
参考文献：
[1]Huo Y, Wang D, Yang S, et al. Optimal timing of anti-PD-1 antibody combined with chemotherapy administration in patients with NSCLC[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2024, 12(12): e009627.
[2]Xing W, Zhao L, Zheng Y, et al. The sequence of chemotherapy and toripalimab might influence the efficacy of neoadjuvant chemoimmunotherapy in locally advanced esophageal squamous cell cancer—a phase II study[J]. Frontiers in Immunology, 2021, 12: 772450.
[3]Yao W, Zhao X, Gong Y, et al. Impact of the combined timing of PD-1/PD-L1 inhibitors and chemotherapy on the outcomes in patients with refractory lung cancer[J]. ESMO Open, 2021, 6(2): 100094.
本文作者丨谭硕
来源：奇点肿瘤探秘
