摘要：撰文 | Ranskey乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是一种高度异质性的肿瘤，因不同的基因组和分子特征而具有不同的预后。其中，人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌占比约为20%-30%，且与不良预后有关。研究表明，全球约有55%乳腺癌患者存在HER2
*仅供医学专业人士阅读参考破解HER2低表达乳腺癌密码：ctDNA揭示潜在治疗新策略！
撰文 | Ranskey乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是一种高度异质性的肿瘤，因不同的基因组和分子特征而具有不同的预后。其中，人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌占比约为20%-30%，且与不良预后有关。研究表明，全球约有55%乳腺癌患者存在HER2低表达（HER2-low），如果不进行有效治疗，这一亚型的癌症将具有更强的侵袭性和更差的预后。近年来，HER2-low乳腺癌得益于新型抗体偶联药物（ADC）的治疗获益，然而此类疾病能否作为独立分子类型及其预后特征目前尚有争议。基于此，近日，来自中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士、马飞教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：40.8）在线发表了题为“Genomic landscape of circulating tumor DNA in HER2-low metastatic breast cancer“的研究论文（图1），首次对HER2-low晚期乳腺癌循环肿瘤DNA（ctDNA）进行了基因组分析，并建立了基于ctDNA的分子分类系统。此外，该研究也发现了分子肿瘤负荷指数（mTBI）和ctDNA清除可作为HER2-low转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）的预后指标。医学界特整理研究精华内容，以飨读者。
图1 文章截图研究方法与数据提取
研究人员通过回顾性分析1071例转移性乳腺癌（MBC）患者的ctDNA（图2），并基于16S rRNA基因宏条形码技术、转录组和代谢组数据分析了ctDNA的基因组突变，深入探讨了HER2-low MBC患者的临床病理特征和遗传变异。同时，该研究还在两项前瞻性临床试验和一个回顾性研究中分析了HER2-low状态对不同治疗方式的影响。除此之外，研究人员还基于ctDNA的基因组特征，将HER2-low MBC分为3个亚型，以为后续的精准治疗提供科学依据。
图2 队列1的患者特征
主要研究结果
研究发现，在诊断为HER2-low MBC患者的ctDNA基因组突变中，TP53、PIK3CA和ESR1是HER2-low MBC中频繁突变的基因（图3）。此外，在HER2零表达（HER2-0）和HER2阳性组中，ERBB2和血管生成通路中的突变基因表现出不同。其中，HER2阳性组和HER2-low组的区别在于前者RTK-RAS和ERBB2通路基因的突变率更高。
图3 不同HER2状态的MBC突变特征HR状态在HER2-low乳腺癌的潜在生物学特征中发挥着至关重要的作用。研究结果表明，与HER2-low肿瘤患者的HR阴性亚组相比，HR阳性亚组的ESR1、MAP3K1、GATA和PIK3CA基因突变频率较高（图4）。与之相反，TP53、STK11、FGFR3和IGF1R基因则表现出较低的突变频率。除此之外，该研究也发现HR阳性亚组中的突变基因主要富集在PI3K、ERBB2和代谢途径中，而HR阴性亚组内的突变更集中在DNA损伤反应（DDR）途径中。
图4 不同HR状态或分子亚型HER2-low MBC突变谱之间的比较治疗效果分析研究人员通过对晚期乳腺癌一线化疗患者进行了ctDNA动态分析，结果显示：HER2-0和HER2-low组的mTBI都比基线显著降低，这表明HER2-low MBC患者在初始两个治疗周期后mTBI下降或ctDNA早期清除的患者显示出更长的总生存期（OS），进一步验证了动态分析ctDNA对于预测HER2-low肿瘤患者的生存具有潜在的价值（图5）。
图5 HER2-0和HER2-low MBC患者的临床结局和生存分析研究发现，与具有代谢途径相关基因（MRG）突变的HER2-0组相比，具有MRG突变的HER2-low MBC组表现出更好的无进展生存期（PFS）（中位PFS：53.0个月vs 37.0个月，P=0.017）。除此之外，该研究结果也表明，在携带ERBB2突变的患者中，与HER2-0表达患者相比，HER2-low患者接受吡咯替尼治疗时可能有更好的预后，具体表现为疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）更高，PFS时间更长（图6）。
图6 pyrotinib治疗HER2阴性、HER2-lowMBC患者的ERBB2突变临床结果最后，研究人员还基于突变特征将肿瘤分为了不同的分子亚型，通过利用非负矩阵分解（NMF）聚类算法和共识聚类方法，将HER2-low MBC分为三个亚型（图7），这有助于识别HER2-low MBC的不同分子特征，并为个性化治疗策略提供精准依据。
图7 基于血浆ctDNA对HER2-low MBC进行三分类 总 结该研究首次发现了与HER2-0患者相比，HER2-low乳腺癌患者更容易出现代谢通路基因突变。在携带HER2突变的患者中，与HER2-0患者相比，HER2-low患者可能对pyrotinib疗效更好。除此之外，该研究也强调在接受内分泌辅助治疗（AET）或CDK4/6抑制剂治疗之后，HER2-0组和HER2-low组之间的预后并没有明显差异。总的来说，该研究为进一步理解HER2-low MBC分子和临床特征以及探索这些患者的个性化治疗策略提供了重要参考！参考文献：[1] Yi Z, Feng K, Lv D, et al. Genomic landscape of circulating tumor DNA in HER2-low metastatic breast cancer. Signal Transduct Target Ther. 2024 Dec 9;9(1):345. https://www.nature.com/articles/s41392-024-02047-0用户调研
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